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发布人：安迪赛斯（武汉）科技有限公司
发布日期:2026/10/21 10:26:46
AI × 蛋白质设计
从结构预测到原子级功能设计，解读 RFdiffusion3 最新突破
一条蛋白质序列能折叠成什么三维结构，是近年来 AI 蛋白质研究的重要问题。但对蛋白质设计来说，预测结构只是起点。
一个蛋白质即使结构合理，也不一定能完成预期功能。以酶为例，催化反应往往依赖少数关键原子的精确排列、特定氨基酸残基的空间位置，以及金属离子与底物之间的复杂相互作用。
那么，如果不再局限于预测已有蛋白质结构，而是直接围绕特定功能要求设计全新蛋白质，AI 能做到什么程度？
2026年10月15日，发表在 Science 上的研究 “Atomic functional site scaffolding in biopolymers with RFdiffusion3”，为这个问题提供了新的实验依据。
论文题目：Atomic functional site scaffolding in biopolymers with RFdiffusion3
发表期刊：Science
DOI：10.1126/science.aeh2982
蛋白质的功能不仅取决于整体折叠，还取决于特定原子在三维空间中的排列方式。
以酶为例，催化反应通常需要多个功能基团协同工作。某些氨基酸负责提供或接受质子，某些残基参与稳定反应中间态，还有一些残基负责结合金属离子或帮助定位底物。这些结构必须在合适的空间位置上相互配合。
如果关键残基位置不正确，即使整体蛋白质结构看起来合理，也可能无法形成有效的催化中心。
这也是从头设计功能蛋白质的一大难点：研究人员不仅需要设计一个能够稳定存在的蛋白质结构，还要让这个结构准确容纳并支持预期的功能位点。
研究团队开发的 RFdiffusion3（RFD3）是一种基于扩散模型的生物分子生成方法。可以把它理解为一种从带有噪声的原子坐标出发，逐步生成符合设计条件的三维结构的 AI 系统。
与主要围绕蛋白质骨架进行生成的早期方法相比，RFD3 显式建模蛋白质主链和侧链原子，并能够在配体、核酸等其他生物分子原子的背景下进行设计。
这带来了三个值得关注的变化：
1. 从蛋白质骨架走向全原子建模
蛋白质骨架可以描述分子的整体形状，但许多功能依赖侧链原子的具体位置。RFD3 显式表示蛋白质的原子结构，使模型能够更直接地处理局部几何关系以及功能位点中的原子约束。
2. 不必预先固定每个关键残基的序列位置
设计酶活性位点时，研究人员可能已经知道哪些氨基酸残基需要参与催化，却不一定知道这些残基应该按照什么顺序分布在新蛋白质序列中。RFD3 可以利用给定的原子级功能基序，生成能够容纳这些关键结构的蛋白质骨架。
3. 将其他生物分子纳入设计环境
RFD3 能够处理蛋白质与小分子配体、DNA 等核酸以及其他生物分子之间的结构关系。论文还报告了其在多项计算基准测试中的改进，并指出该方法的计算效率优于早期方案。
这些能力为设计更复杂的蛋白质功能提供了新的可能性。
这篇论文最值得关注的部分，是研究人员不仅展示了计算生成的结构，还对从头设计的酶进行了实验验证。
成果一：从头设计具有复杂金属配位活性位点的磷酸三酯酶
研究团队设计了新的磷酸三酯酶，其活性位点包含氨甲酰化赖氨酸，并通过该结构协调两个金属离子。实验结果表明，研究人员成功获得了具有催化活性的设计产物。这说明，AI 设计的目标不再只是一个具有合理折叠的蛋白质，而可以进一步延伸到具有特定化学功能的活性位点。
成果二：设计靶向转甲状腺素蛋白的锌蛋白酶
研究团队还设计了针对转甲状腺素蛋白（TTR）的锌蛋白酶。TTR 是一种与淀粉样相关疾病研究密切相关的蛋白质。针对这类靶标设计具有特定识别和催化能力的蛋白酶，为研究蛋白质降解及疾病相关蛋白调控提供了新的思路。
论文报告，两类酶设计均在各自的 96 个构建体设计实验中获得了具有活性的催化剂。这里的关键是，研究团队在不针对实验结果进行逐轮定制优化的初始设计流程中，便获得了实验活性。
不过，96 个构建体并不意味着 96 个设计全部成功。评价这类研究时，还需要区分初始设计的成功率、催化性能以及后续优化潜力。
答案仍然是否定的。RFdiffusion3 的结果令人鼓舞，但从设计出一个具有活性的蛋白质，到获得稳定、可规模化生产并满足具体应用要求的产品，仍然存在距离。
●结构合理不等于功能达标。一个设计蛋白质可能表现出可检测的活性，但其催化效率、底物选择性或反应条件适应性未必达到实际应用要求。
●表达、折叠、溶解性和稳定性仍需实验验证。计算生成的序列并不会自动保证其能够高效表达、正确折叠或通过常规纯化获得足够产量。
●不同蛋白质体系的设计难度存在差异。某一类酶的成功，并不意味着相同方法能够同样可靠地设计所有酶、抗体或其他功能蛋白质。
更准确的理解是：RFD3 提高了从头设计复杂功能蛋白质的能力，但没有消除蛋白质工程中的实验验证与优化需求。
RFdiffusion3 的意义，在于进一步缩短了功能需求与蛋白质结构设计之间的距离。
过去，研究人员可能需要从天然蛋白质中寻找已有功能结构，再通过定向进化、理性设计或其他工程方法进行改造。全原子生成式设计提供了另一种思路：以预期功能位点为出发点，探索能够支持该功能的新蛋白质结构。
这一方向可能影响多个研究领域：
●人工酶设计：探索天然酶中不存在或难以直接获得的催化结构。
●蛋白质工程：为功能改造和新型蛋白质骨架开发提供更多设计方案。
●生物分子识别：探索蛋白质与配体、核酸或其他靶标之间的特定相互作用。
●生物医药研究：为疾病相关蛋白质的识别、调控和降解研究提供新的设计工具。
对于抗体研究而言，全原子建模与功能约束的思路也具有参考价值。不过，RFD3 的这项研究重点在于生物分子设计和酶设计，不能直接据此认为抗体亲和力成熟、抗体药物开发等问题已经得到解决。
这篇论文传递出的重要信息，并不是 AI 已经能够轻松制造任何想要的蛋白质，而是蛋白质设计正在从以结构为中心，进一步走向以功能为导向。
当模型能够围绕关键原子排列、金属配位和催化位点生成蛋白质结构时，研究人员就拥有了更直接的方式来探索新的生物分子功能。
但设计结果最终是否可靠，仍然需要通过实验判断。对于重组蛋白研究而言，从序列构建、表达与纯化，到结构和功能分析，每一步都影响最终结果。AI 可以帮助研究人员提出更有针对性的设计方案，却不能代替对蛋白质真实性质的验证。
RFdiffusion3 展示的是一种新的设计能力，而它的长期价值，将取决于这种能力能否在更多蛋白质体系中持续转化为可重复的实验结果。
从这个角度来看，AI 蛋白质设计的下一阶段，或许不只是生成更多结构，而是更可靠地设计出能够完成指定任务的生物分子。
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