Ceruletide：解析胰胆系统信号与疾病模型的关键工具

■ 1. 背景介绍

Ceruletide (T14932)，CAS: 17650-98-5 是一种十肽，作为安全且有效的胆囊收缩素（CCK）受体激动剂而广泛应用。其作用机理在于与CCK受体结合——在胃肠平滑肌与胰腺腺泡细胞上以CCK1亚型为主——并启动典型的Gq/11耦联信号。受体激活磷脂酶Cβ，产生IP3与DAG；IP3经内质网上的IP3受体动员Ca2+，DAG则激活蛋白激酶C（PKC）。在平滑肌中，胞质Ca2+升高与PKC活性增强提升肌球蛋白轻链激酶活性与钙敏感性，从而对胆囊与胆道平滑肌产生直接解痉样收缩效应，这是CCK1受体激活的典型表型[1]。

在胰腺腺泡细胞中，Ceruletide 通过CCK受体升高胞内Ca2+、重塑肌动蛋白骨架并组装胞吐装置以促进酶原颗粒释放。在生理水平下，这一过程支持外分泌功能；而在持续或超最大刺激条件下，则可诱发病理性Ca2+信号（广泛且持久的升高）、细胞内胰蛋白酶原异常激活、液泡化以及应激与炎症转录程序（如NF-κB）的启动，这些是实验性胰腺损伤的早期事件并被广泛用于构建胰腺炎模型[2]。因此，Ceruletide 常用于体内与离体研究中建立可重复的胰腺炎模型，以解析腺泡细胞信号转导、钙稳态、囊泡运输与无菌性炎症。

在胆囊收缩素受体通路中，Ceruletide 主要动员的组分包括CCK1受体、异三聚体Gq/11、PLCβ、内质网IP3受体、在内储耗竭后维持Ca2+平台的贮备操作性Ca2+通道、由DAG激活的PKC亚型，以及影响基因表达与细胞命运的下游效应器如钙调神经磷酸酶与MAPK等[1,2]。作为高效能激动剂，Ceruletide 既能快速诱发依赖Ca2+/PKC的分泌反应，也在高剂量或长时程暴露下推动失适应性信号并引发腺泡细胞损伤。在胆道组织中，其痉挛原性效应为定量评估胆囊与胆管收缩性、受体储备与去敏化动力学提供了稳健手段。

综上，Ceruletide 是研究中多用途的工具化合物：用于阐明CCK受体药效学与下游Ca2+/PKC信号、解析胆囊与胆道平滑肌收缩机制，以及建立标准化胰腺炎模型以研究腺泡早期事件、炎症级联与细胞应激调控[1,2]。

■ 2. 文献分享

■ 2.1 Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells Can Prevent Pancreatic Fibrosis in Mice with Chronic Pancreatitis by Inhibiting the Activation of Pancreatic Stellate Cells

在本研究中，Ceruletide (T14932) 被用于建立体内实验所需的慢性胰腺炎小鼠模型。作者在方法部分明确说明，研究团队“使用 Ceruletide 建立了小鼠慢性胰腺炎模型”，随后开展了进一步的实验步骤。在以 Ceruletide 建模之后，研究者通过尾静脉注射骨髓间充质干细胞，并对胰腺组织进行苏木精-伊红染色与 Masson 三色染色以评估组织学改变。研究方案据此将 Ceruletide 作为诱发慢性胰腺炎状态的关键环节，为后续细胞与分子层面的检测与分析提供了明确的疾病背景。在该框架下，Ceruletide 的作用即为形成研究所需的慢性胰腺炎条件，从而使作者能够开展后续的评价与观测。[3]

■ 2.2 Isolation of Murine Pancreatic Stellate Cells and the Establishment of a New ex-vivo Activation Model

本研究评估了 Ceruletide (T14932) 对小鼠胰腺星状细胞活化的作用。在 Ceruletide 处理组中，mPSC 的活化水平显著高于生理盐水对照组。RT-PCR 与免疫荧光结果证明，Ceruletide 处理后活化水平增强。研究结论指出，短期 Ceruletide 处理可在离体条件下有效激活 mPSC，并提供研究 mPSC 活化及相关信号通路的有价值模型。同时，mPSC 的基因表达谱转变为高度活化且趋向肌成纤维样状态，提示 Ceruletide 注射是建立 mPSC 活化模型的有力方法。通路层面，成纤维相关标志物上调，KEGG 与 GO 富集分析识别出 ECM-受体相互作用、细胞周期调控、PI3K-Akt 信号以及细胞外基质重塑等关键通路。其中，KEGG 分析显示 ECM-受体相互作用通路显著上调。胶原与纤维连接蛋白的 mRNA 水平升高，提示活化相关功能增强。此外，PI3K-Akt 通路在 KEGG 分析中显著富集；与此一致，细胞周期、AMPK 信号与脂肪酸代谢的富集反映了增殖与代谢能力的增强。并且，短期腹腔注射 Ceruletide 可作为建立 mPSC 活化模型的有效方法，为体内活化研究提供新路径。[4]

■ 2.3 Antioxidant Mitoquinone Alleviates Chronic Pancreatitis via Anti-Fibrotic and Antioxidant Effects

▲ Ceruletide反复注射可诱导小鼠胰腺纤维化、促进α-SMA表达及上调纤维化相关基因，成功建立慢性胰腺炎模型。

Ceruletide (T14932) 在体内用于建立小鼠慢性胰腺炎模型，采用重复注射的方式诱导疾病表型。研究中按固定方案给予 Ceruletide：剂量为50 µg/kg，持续4周，每天以6小时间隔给药、每周3次。经过连续4周的 Ceruletide 给药后，研究者对小鼠胰腺组织进行评估，重点观察形态学改变以及纤维化标志物的表达。实验流程还规定，在最后一次 Ceruletide 注射后的第3天处死小鼠并采集胰腺组织，以便进行组织学和相关指标的检测。文中指出，Ceruletide 常被用于该领域建立小鼠慢性胰腺炎模型，体现其在模型构建中的常用性与可重复性。该研究围绕 Ceruletide 诱导的慢性胰腺炎状态展开，通过上述规范的给药强度、时程与采样时点，获得可用于后续分析的胰腺组织，从而开展对纤维化程度及与氧化应激相关指标的检测。整体实验设计以 Ceruletide 的可控诱导效应为基础，为后续对胰腺纤维化与生化改变的量化评估提供了稳定且可操作的模型条件。[5]

■ 2.4 IL-22Rα1 restrains pancreatic injury independently of its C-terminal STAT3-amplifying domain.

▲ Ceruletide反复腹腔注射可诱导小鼠急性胰腺炎，表现为血清淀粉酶显著升高和胰腺重量/体重比增加，成功建立急性胰腺炎损伤模型。

Ceruletide (T14932) 在本研究中作为诱发急性胰腺炎的试剂被使用，研究设计围绕在 Ceruletide 挑战条件下不同基因型的胰腺损伤易感性展开。作者明确指出，其主要比较是在相应时间点接受 Ceruletide 处理的野生型与突变小鼠之间进行，并以此直接检验关于基因型依赖性胰腺损伤易感性的核心假设。参与 Ceruletide 处理队列的基因型包括 WT、Il22−/−、Il22ra1−/− 和 ΔCter mut/mut 小鼠。针对 Ceruletide 处理组之间的统计学比较，研究在非参数条件下采用 Mann–Whitney 检验；当比较涉及超过两个组别时，则使用 Kruskal–Wallis 检验。上述信息共同表明，Ceruletide 被用于诱发急性胰腺炎，并且研究通过在 Ceruletide 处理的不同基因型小鼠中进行系统比较，以评估胰腺损伤的基因型差异，同时对 Ceruletide 相关的数据集采用标准化的统计方法进行分析。[6]

■ 2.5 Mst1 participates in the progression of severe acute pancreatitis-induced intestinal barrier dysfunction via inhibiting autophagy and enhancing apoptosis.

Ceruletide (T14932) 在本研究中与脂多糖联合使用，通过腹腔注射用于建立小鼠重症急性胰腺炎模型。文中明确指出，研究者对Mst1敲除与野生型小鼠进行Ceruletide联合脂多糖的腹腔挑战以构建实验性模型。具体给药方案为Ceruletide以50 μg/kg/小时的速度腹腔注射，共注射10次，并在最后一次Ceruletide注射时给予10 mg/kg的脂多糖。依据该给药流程，研究者报告该重症急性胰腺炎模型被成功建立。上述内容界定了Ceruletide在本研究中的作用，即作为诱导因子用于构建疾病模型，同时提供了实现该模型所需的给药途径与精确剂量方案。[7]

■ 3. 结语

Ceruletide 通过作为胆囊收缩素（CCK）受体的高效激动剂，主要作用于胃肠道平滑肌及胰腺腺泡细胞上的CCK1亚型。其机制涉及激活Gq/11耦联信号通路，激活磷脂酶Cβ，产生IP3与DAG，促使细胞内Ca2+释放及PKC活化，进而引起胆道平滑肌收缩及胰腺酶原颗粒分泌。文献表明，Ceruletide 能够稳定诱导急性及慢性胰腺炎模型，促进胰腺星状细胞活化、纤维化及炎症反应的研究。未来研究可利用Ceruletide深入解析胰腺炎发病机理，筛选调控CCK受体信号的新型药物，并优化疾病模型以推动治疗策略的开发。

■ 4. Q&A

Q1: Ceruletide 的主要作用机制是什么？

A1: Ceruletide 通过结合CCK1受体，激活Gq/11耦联信号通路，进而激活磷脂酶Cβ，产生IP3和DAG，促使胞内Ca2+释放及蛋白激酶C（PKC）活化。

Q2: Ceruletide 在胰腺炎研究中的应用有哪些？

A2: Ceruletide 被用于体内和离体模型中诱导急性和慢性胰腺炎，帮助研究胰腺星状细胞活化、纤维化、炎症反应及相关分子通路。

Q3: Ceruletide 对胰腺腺泡细胞的关键下游效应包括哪些？

A3: Ceruletide 升高细胞内Ca2+，重塑肌动蛋白骨架，组装胞吐装置以促进酶原颗粒释放；在过度刺激下，还会引发病理性Ca2+信号和腺泡细胞损伤。