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发布人：上海陶术生物科技有限公司
发布日期:2026/10/19 17:49:15
▲ Sapanisertib (T1838)，CAS: 1224844-38-5的化学结构式
Sapanisertib (T1838)，CAS: 1224844-38-5 是一种可口服的 mTOR 激酶活性位点抑制剂，可同时抑制含 raptor 的 mTOR 复合体 1（mTORC1）与含 rictor 的 mTOR 复合体 2（mTORC2）。通过直接抑制这两类复合体的 mTOR 活性，Sapanisertib 汇聚性地调控 PI3K–mTOR–自噬轴。抑制 mTORC1 可降低 S6K 与 4E‑BP 等底物的磷酸化，限制帽依赖性翻译起始、核糖体生物合成与合成代谢；同时抑制 mTORC2 会减少 Akt Ser473 等 AGC 激酶的激活，削弱生长因子驱动的存活与细胞骨架程序，并重塑 PI3K 通路内的反馈 [1]。
在 PI3K 通路中，I 类 PI3K（PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ）生成 PIP3 以激活 Akt，并向两类 mTOR 复合体传递信号。尽管 Sapanisertib 作用于 PI3K 下游，其双复合体抑制特性为功能性解耦上游亚型特异性输入（如上皮细胞中的 PI3Kα、免疫细胞中的 PI3Kγ/δ）与 mTOR 依赖性输出提供了工具，适合与遗传或药理操纵联合，用于解析通路拓扑、反馈与串扰。
抑制 mTORC1 的一个核心结果是解除对自噬起始的抑制。Sapanisertib 通过缓解对 ULK1 复合体的抑制性磷酸化并重设营养感知阈值，促进自噬通量，便于在特定代谢或应激条件下同步并定量分析自噬动力学、细胞器更新与货物选择性 [2]。由于 mTORC1 还控制脂质、核苷酸与氨基酸代谢，该化合物支持从多组学角度阐明翻译控制与代谢重编程的耦合；而对 mTORC2 的同步抑制有助于区分 Akt 依赖与非依赖通路对存活信号、葡萄糖摄取与肌动蛋白重塑的贡献。
在研究应用中，Sapanisertib 可用于：描绘对活性位点 mTOR 抑制的翻译程序差异敏感性（如受 4E‑BP 限制的 mRNA）；以时间与剂量维度校准通路生物标志物（p‑S6、p‑4E‑BP、p‑Akt Ser473）；解析 mTORC1 指向 IRS/PI3K 的负反馈及其对上游受体信号的影响；并在 PI3Kα/γ/δ–Akt–mTOR 轴中检验谱系特异性依赖性。由此，Sapanisertib 作为化学探针适用于系统解析 mTORC1/2 信号、其与 PI3K 输入的整合，以及其对翻译、代谢与自噬的控制 [1,2]。
▲ 雷帕霉素（Rapa）抑制 mTOR 通路诱导肝癌 MHCC97H 细胞铁死亡的机制验证。A：HL7702 正常肝细胞与 MHCC97H 肝癌细胞 mTOR、ERK 磷酸化本底水平；B：流式细胞术检测 Rapa 诱导 MHCC97H 细胞死亡比例显著上升；C：CCK-8 时效实验显示 Rapa 时间依赖性抑制细胞活力；D：Western blot 证实 Rapa 下调 mTOR 下游 p-RPS6、p-4EBP1 蛋白表达，抑制 mTOR 信号轴；E：铁死亡标志蛋白检测，Rapa 下调 FTH1、GPX4、ACSL4、SLC7A11；F：GSH/GSSG 比值显著降低，细胞抗氧化能力耗竭；G、H：荧光探针直观显示 Rapa 处理后胞内游离 Fe²⁺蓄积升高。整体表明雷帕霉素通过阻断 mTOR 通路，下调铁死亡负调控蛋白、耗竭谷胱甘肽、提升胞内铁离子水平，最终触发肝癌细胞铁死亡。
Sapanisertib (T1838) 被描述为ATP竞争性的mTOR激酶抑制剂，可结合mTOR的催化活性位点，从而同时抑制mTORC1与mTORC2活性。在细胞层面，Sapanisertib 通过抑制mTOR信号通路而抑制肿瘤细胞增殖。将Sapanisertib 与ERK通路抑制剂PD901联用时，可协同增强铁死亡，有效阻断mTOR信号通路的代偿性激活，并提升对β-catenin突变型肝细胞癌的整体抑制效果。对比研究还显示，Sapanisertib 在肝细胞癌模型中的效力优于雷帕霉素。与此一致，研究在体内与体外均给出证据，表明Sapanisertib 通过诱导铁死亡而在抑制肝细胞癌进展方面表现出较雷帕霉素更出色的效果。[3]
▲ Belvarafenib、Cobimetinib 联合 mTOR 抑制剂 INK128 在 NRAS 突变、NF1 突变及野生型黑色素瘤中的协同抗肿瘤机制。 a 信号通路模式图：药物分别靶向阻断 RAF、MEK 及 mTOR 节点，同时抑制 RAS-RAF-MEK-ERK 增殖通路与 PI3K-AKT-mTOR 生存代谢通路； b 三株黑色素瘤细胞（BLM NRAS 突变、MeWo NF1 突变、HBL 三野生型）克隆形成实验及 WB 结果：三联用药显著抑制克隆增殖，下调 ERK 与 S6 磷酸化水平，双重通路被有效阻滞； c 流式凋亡率与 Cleaved PARP 蛋白检测：三联组合可显著诱导肿瘤细胞凋亡，在 NRAS 突变、NF1 突变耐药型黑色素瘤中协同效应更为突出。结果证实 RAF/MEK/mTOR 三重联合阻断可克服单药耐药，通过抑制增殖并激活凋亡发挥强效抗黑色素瘤活性。
Sapanisertib (T1838) 通过抑制 mTOR，在多种实验模型中强化了与 MAPK 通路双重抑制的联合效应。在人源黑色素瘤细胞中，采用 25 nM 剂量与两种伴随药物共同处理 10 天，Sapanisertib 所致的 mTOR 抑制增强了联合用药的抑制增殖作用。与两种伴随药物的合并处理后，Western blot 显示 MAPK 与 mTOR 信号被有效抑制。功能层面上，加入 Sapanisertib 提高了联合用药诱导的细胞凋亡，流式结果与蛋白分析均予以支持。在获得性耐受的背景下，MaNRAS1007 与 WM3406 耐药细胞的蛋白分析表明，Sapanisertib 介导的 mTOR 抑制下，ATF4 与 MTHFD2 表达被下调。在小鼠模型中，当黑色素瘤对双联方案产生耐受后，动物被随机分配继续双联或加入 Sapanisertib 的三联方案，结果显示加入 Sapanisertib 可抑制耐药肿瘤的生长。上述结果共同表明，Sapanisertib 通过 mTOR 抑制，增强了与 RAF 与 MEK 抑制并用时的抗肿瘤活性，体现为更强的增殖抑制、更高的凋亡水平，并在耐药细胞中下调 ATF4–MTHFD2 轴，从而在耐药出现后于体内模型中抑制肿瘤进展。[4]
▲ SMARCB1（INI1）缺失型头颈部肿瘤临床样本单细胞转录组及细胞谱系解析。 A：患者头部 MRI 影像显示颅内病灶；B：肿瘤组织 HE 病理切片与 SMARCB1 免疫组化染色，证实蛋白表达缺失；C：单细胞转录组 SMARCB1 基因表达小提琴图；D：UMAP 降维聚类注释所有细胞亚群，包含多种肿瘤细胞亚群、免疫细胞及基质细胞；E：特征基因 SMARCB1、MSLN、ALDH1A1、NTN4 在细胞簇中的 UMAP 特征表达图；F：肿瘤细胞亚群与正常上皮细胞类型 UCell 评分热图，提示肿瘤细胞具有基底上皮干性特征；G：免疫荧光共定位 p63（基底标志物）与 INI1（SMARCB1），直观验证肿瘤细胞 INI1 表达缺失；H：正常基底上皮细胞亚群细分 UMAP 图；I：肿瘤细胞与基底上皮细胞拟时序轨迹分析，揭示肿瘤细胞起源于基底上皮干细胞并发生恶性分化进程。
Sapanisertib (T1838) 在离体组织切片实验中表现出显著敏感性，诱导广泛坏死并清除ALDH1A1阳性与NTN4阳性肿瘤细胞。经处理的样本中仍可见肿瘤与基底细胞存在，但ALDH1A1阳性与NTN4阳性肿瘤细胞完全缺失，且NTN4阳性肿瘤细胞在处理后已不再出现。基于Sapanisertib导致ALDH1A1阳性肿瘤细胞选择性丢失的现象，研究进一步开展了单细胞通路活性分析，结果显示在Sapanisertib作用下，ALDH1A1阳性肿瘤细胞相较培养对照及其他肿瘤亚群呈现最为显著且选择性的通路活性改变。相应地，通路分析在ALDH1A1阳性细胞中记录到活性转变，并显示凋亡/p53相关反应与氧化应激特征上调。研究还指出，Sapanisertib所致的显著反应及其伴随的转录改变与mTOR/PI3K轴的参与相一致。以上结果共同表明，Sapanisertib 可在原位组织微环境中产生强烈的细胞毒性效应，清除特定的肿瘤细胞群，并在残存的ALDH1A1阳性细胞中诱发以应激与凋亡相关特征为代表的选择性通路重塑。[5]
Sapanisertib 通过竞争性结合mTOR激酶的活性位点，实现对mTORC1和mTORC2的同步抑制，从而调控PI3K–mTOR–自噬轴。该双重抑制减少了S6K、4E-BP及Akt等下游效应物的磷酸化，抑制帽依赖性翻译、合成代谢及生长因子介导的存活信号。文献报道表明，Sapanisertib 能有效抑制肿瘤细胞增殖，增强β-catenin突变型肝细胞癌的铁死亡，提升RAF和MEK抑制剂在耐药黑色素瘤中的抗肿瘤活性，选择性清除鼻窦癌中的恶性细胞群，并与HSP27抑制剂协同抑制去势抵抗性前列腺癌。未来研究可聚焦于利用Sapanisertib解析PI3K亚型特异性信号通路，优化耐药肿瘤的联合治疗策略，以及探索其在肿瘤代谢和自噬调控中的作用。
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