【TargetMol 明星分子】Telisotuzumab：靶向c-Met信号通路，精准抗肿瘤的新利

■ 1. 背景介绍

Telisotuzumab (T77437)，CAS: 1781223-80-0，是一种人源化重组抗体，可高亲和力结合肝细胞生长因子受体 c-Met（MET），并作为拮抗剂抑制 c-Met/HGFR 信号。通过占据受体胞外关键表位，Telisotuzumab 阻断肝细胞生长因子（HGF）引发的受体有效活化，减少受体二聚及在催化位点与多底物对接位点的自磷酸化，从而阻断 GRB2/SOS 与 PI3K 等复合体的装配，削弱 RAS–RAF–MEK–ERK 有丝分裂信号与 PI3K–AKT 生存通路，并同步抑制协调运动和侵袭生长的 STAT3 与 SRC–FAK 模块[1,2]。功能上，这一抑制使促生存与促增殖信号显著衰减，细胞凋亡阈值下移并触发胱天蛋白酶级联，符合其在 c-Met/HGFR 与凋亡通路中的定位及其在实验体系中的抗肿瘤活性。

在生物学背景中，c-Met 通过 HGF 整合基质信号，调控形态发生、组织重塑与细胞生存；在肿瘤相关情境下，MET 的扩增或过度表达，或持续的配体依赖性刺激，可驱动持续性信号，支持增殖、抗压力与侵袭行为[1,2]。Telisotuzumab 通过选择性熄灭受体磷酸化及其下游磷蛋白网络，为判定细胞或肿瘤对 c-Met 的依赖性提供直接手段。在线上细胞实验中，适合采用 Telisotuzumab 进行时间分辨的通路关停分析，监测 p-MET、p-AKT、p-ERK 等读数，并结合凋亡标志（如裂解的 PARP 或胱天蛋白酶-3）。在基质共培养体系中（由基质细胞提供 HGF），该抗体有助于区分配体驱动与受体内在激活。在以 MET 过表达或扩增为特征的类器官或异种移植模型中，Telisotuzumab 便于开展靶标验证与药效动力学绘图，关联受体占据、通路压制与生长控制的剂量—效应关系。

作为研究工具，Telisotuzumab 可与遗传操控（如 MET 下调或过表达）联用以校准药理特异性，并与下游节点抑制剂（PI3K、AKT、MEK）组合以描绘通路冗余与旁路。干预前后开展蛋白质组/磷蛋白组比对，可解析 c-Met 对接位点的连接体组装变化与网络重构。通过选择性中和 c-Met 激活并压垮抵御凋亡的生存电路，Telisotuzumab 为深入研究 c-Met/HGFR 生物学与评估 MET 依赖性信号驱动的抗肿瘤机制提供有力工具[1,2]。

■ 2. 文献分享

■ 2.1 Anti-c-Met monoclonal antibody ABT-700 breaks oncogene addiction in tumors with MET amplification

▲ ABT-700抑制MET扩增肿瘤细胞增殖并诱导凋亡

Telisotuzumab (T77437) 被报道可同时阻断配体非依赖性的c-Met持续活化与HGF依赖性的c-Met激活，并能特异性结合细胞表面c-Met并拮抗其信号传导。体外研究显示，Telisotuzumab 可通过人自然杀伤细胞介导对靶细胞的裂解。于前临床研究中，对依赖MET扩增驱动之c-Met信号的癌细胞，Telisotuzumab 诱导了细胞凋亡。在异种移植模型中，Telisotuzumab 抑制了MET扩增的SNU5移植瘤生长，并在较高剂量下产生长期肿瘤回缩与完全缓解。药效学检测显示，总c-Met与磷酸化c-Met以及下游磷酸化Akt和Erk均降低，且以Ki67指示的增殖被抑制。于携带MET扩增的胃癌与肺癌模型中，Telisotuzumab 引发了肿瘤回缩与生长延缓。联合方案方面，Telisotuzumab 与多西他赛的联用较任一单药更为有效，且与吉西他滨联用在NSCLC模型中产生了肿瘤回缩与清除。此外，Telisotuzumab 亦在c-Met过表达或自分泌HGF的模型中抑制了移植瘤生长。[3]

■ 2.2 Prevalence, molecular characterization, and prognosis of c-Met protein overexpression in a real-world cohort of patients with non-squamous non-small cell lung cancer.

▲ 非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者中c-Met过表达与PD-L1水平的关系。

Telisotuzumab (T77437) 被描述为一种针对 c-Met 蛋白的单克隆抗体，在抗体偶联药物构型中充当靶向组分。研究明确指出，该构型由 Telisotuzumab 与一种高效的单甲基澳瑞他汀E细胞毒素相连接而成，从而界定了 Telisotuzumab 的作用：作为结合肿瘤细胞 c-Met 蛋白的部分，实现对细胞毒载荷的定向递送。文中以“由靶向 c-Met 蛋白的单克隆抗体 telisotuzumab 与一种强效的单甲基澳瑞他汀E细胞毒素偶联而成”的表述，突出 Telisotuzumab 在该抗体偶联药物中的功能定位，即作为识别并结合 c-Met 的抗体单元，赋予整个分子以靶向能力。[4]

■ 3. 结语

Telisotuzumab是一种人源化重组抗体，通过高亲和力结合肝细胞生长因子受体c-Met胞外区域，拮抗受体活化、二聚及下游RAS–RAF–MEK–ERK和PI3K–AKT信号通路。文献报道其能够有效抑制c-Met磷酸化，诱导依赖MET信号的肿瘤细胞凋亡，在单药及联合化疗中均表现出抗肿瘤活性。抗体偶联药物形式选择性递送细胞毒载荷至c-Met阳性肿瘤细胞，临床显示良好疗效及安全性。未来研究可聚焦于联合用药优化、耐药机制探索及拓展MET扩增或过表达肿瘤的适应症，提升治疗效果。

■ 4. Q&A

Q1: Telisotuzumab的作用机制是什么？

A1: Telisotuzumab通过结合c-Met胞外区域，阻断受体活化及自磷酸化，抑制RAS–RAF–MEK–ERK和PI3K–AKT等下游信号通路，降低促生存信号并诱导细胞凋亡。

Q2: Telisotuzumab在临床或前临床研究中展现了哪些抗肿瘤活性？

A2: Telisotuzumab能诱导MET扩增癌细胞凋亡，抑制异种移植瘤生长，临床试验中客观缓解率约29%，与多西他赛、吉西他滨等药物联合时疗效更佳。

Q3: Telisotuzumab作为抗体偶联药物（ADC）如何发挥作用？

A3: 作为ADC，Telisotuzumab选择性结合肿瘤细胞c-Met，通过网格蛋白介导内吞作用进入细胞，利用可裂解连接子释放细胞毒载荷（如MMAE或拓扑异构酶抑制剂），实现强效肿瘤细胞杀伤及旁观者效应。

■ 5. 参考文献

[1] Trusolino A, Bertotti A, et al. MET signalling: principles and functions in development, organ regeneration and cancer. Nat Rev Mol Cell Biol. 2010;11(12):834-848.

[2] Birchmeier C, Birchmeier W, et al. Met, metastasis, motility and more. Nat Rev Mol Cell Biol. 2003;4(12):915-925.

[3] Wang J, Goetsch L, Tucker L, Zhang Q, Gonzalez A, Vaidya K, et al.. Anti-c-Met monoclonal antibody ABT-700 breaks oncogene addiction in tumors with MET amplification. BMC Cancer. 2016;16(1):.

[4] Bar J, Cai M, Choi Y, Baijal S, Zhao W, Liede A, et al.. Prevalence, molecular characterization, and prognosis of c-Met protein overexpression in a real-world cohort of patients with non-squamous non-small cell lung cancer.. Acta oncologica (Stockholm, Sweden). 2025;64():1544-1553.