14YR企业会员
发布人：上海陶术生物科技有限公司
发布日期:2026/10/9 9:46:18
Quisinostat (T6055)，CAS: 875320-29-9 是一款第二代组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，具有明显的I类偏好特征。其对HDAC1的抑制最强（IC50 = 0.11 nM），对HDAC2、HDAC4、HDAC10与HDAC11具中等效力，对HDAC3、HDAC5、HDAC8与HDAC9具有超过30倍的选择性，而对HDAC6与HDAC7的效力最低。通过抑制这些同工酶的金属依赖去乙酰化活性，Quisinostat 促进组蛋白赖氨酸高乙酰化，松弛染色质并重塑转录程式。鉴于其对HDAC6活性较弱，预期细胞表型主要来自核内染色质调控，而非与α-微管蛋白去乙酰化相关的胞质事件。
在作用机制上，Quisinostat 优先抑制HDAC1，可用于解析与HDAC1/2相关的共抑制复合体（如NuRD、CoREST、Sin3）所维系的启动子与增强子抑制状态。H3/H4尾部高乙酰化通常提升可及性并招募乙酰赖氨酸识别蛋白，进而解除对细胞周期、凋亡与自噬等基因座的压制。就凋亡而言，HDAC抑制常见地上调促凋亡因子与CDK抑制因子（如CDKN1A/p21），推动半胱天冬酶级联与细胞周期停滞[1,2]。在自噬方面，乙酰化敏感的转录网络影响ULK1复合体、Beclin 1与多种ATG因子，并与mTOR等营养感知轴交叉，使Quisinostat 能在转录层面调节自噬通量[1,2]。由于其对HDAC6活性较弱，经由微管乙酰化改变自噬体运输的效应相对不显著，而核内基因表达变化更为关键。
在信号通路层面，Quisinostat 通过将HAT/HDAC平衡推向高乙酰化，改变增强子–启动子通信与转录动力学；在凋亡与自噬通路中，这种表观遗传重编程可重塑BCL-2家族表达、促发线粒体外膜通透化倾向，并调整自噬调控因子的表达，从而将染色质状态与细胞命运决定相连接[1,2]。
研究应用方面，Quisinostat 是解析HDAC同工酶功能、尤其聚焦HDAC1抑制轴的高亲和化学探针。其适用于：利用ChIP-seq（H3K27ac/H3K9ac）与ATAC-seq绘制乙酰化与可及性图谱；结合RNA-seq解析转录输出；量化凋亡与自噬指标（半胱天冬酶活化、BCL-2家族转录变化、LC3-II与p62动态）；以及通过与HDAC6相关表型对照区分核内与胞质HDAC功能。依托其明确的同工酶效力梯度，可开展构效–功能研究、同工酶补救/敲降配合实验与时间分辨给药以解析直接与继发性转录效应，进而以HDAC1为抓手精准操控细胞系统中的凋亡与自噬表观遗传调控。
▲ 肝内胆管癌（ICC）患者来源FGFR2融合阳性异种移植瘤（PDX）、类器官（PDO）及细胞系（PDC）模型DUC18828的建立。
Quisinostat (T6055) 被描述为“pan-HDAC inhibitor”，并在筛选中与pemigatinib表现出协同效应，且“在DUC18828细胞系、类器官以及体内皮下异种移植模型中得到验证”。在患者来源细胞模型中，“Quisinostat与pemigatinib在PDC-DUC18828与PDO-DUC18828模型上对细胞活力具有协同效应”。一致地，在PDC中pemigatinib“使quisinostat的IC50降低超过50%，由约71 nM降至约31 nM”，在PDO中剂量反应“左移”，提示“quisinostat的IC50显著下降”。体内实验显示，联合给药“使肿瘤生长抑制59.4%”，而单用pemigatinib为23.8%，单用Quisinostat为15.1%。机制上，联合“诱导显著的增殖抑制”，Ki-67阳性细胞在PDC降至约30%、在PDO降至约40%，并且“显著增加细胞凋亡比例”。信号通路分析表明，Quisinostat单药“导致FGFR2、FRS2、MEK和ERK活化增加”，而联合用药“抑制FGFR2、FRS2、MEK和ERK活性”。[3]
▲ RGMa在多发性硬化（MS）患者及实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠中表达上调，且主要定位于星形胶质细胞。
Quisinostat (T6055) 被描述为具有穿越血脑屏障能力的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，并且其抑制了TRIM21。在体内实验中，给予Quisinostat有效减轻了EAE的进展，同时在急性期缓解了EAE的病理改变。在体外原代星形胶质细胞中，Quisinostat使TRIM21、RGMa和CCL2的蛋白表达发生相应调控，这与其抑制TRIM21的作用一致。研究还通过CCK-8实验确定了Quisinostat的最优使用浓度。上述结果表明，Quisinostat通过抑制TRIM21并调控星形胶质细胞相关炎性分子，与EAE模型中疾病特征的改善相关。[4]
▲ TRIM21通过其卷曲螺旋结构域与PHB2结合，并促进K11连接泛素化依赖性蛋白酶体降解。
Quisinostat (T6055) 被描述为TRIM21抑制剂，其在急性胰腺炎中的作用主要通过抑制巨噬细胞TRIM21实现，并与其对巨噬细胞TRIM21-PHB2轴的作用相关。在L-精氨酸模型中，Quisinostat 显著降低血清淀粉酶，减轻胰腺水肿并降低胰腺与体重比。组织学显示其减少水肿、降低炎性细胞浸润并限制腺泡坏死。Quisinostat 下调胰腺、血清及支气管肺泡灌洗液中的IL-1β和TNF-α，提示抑制炎症级联，同时减弱巨噬细胞促炎极化。在受腺泡细胞上清刺激的骨髓来源巨噬细胞中，Quisinostat 恢复PINK1、Parkin与LC3B-II并降低p62，表明线粒体自噬通量增强。这些协同作用打断系统性炎症级联，带来多器官保护并延缓急性胰腺炎的病理进展。[5]
▲ Quisinostat与多柔比星对细胞死亡及增殖通路的影响。
Quisinostat (T6055) 在未分化多形性肉瘤模型中表现出低纳摩尔活性，2D测得的IC50为14.8–26.89 nM。与多柔比星的联用显示协同作用，平均ZIP为1.02–15.65，ZIP最大值为3.98–33.71，并在SHEF_UPS01与IEC-56中显著增加Caspase 3/7阳性的凋亡细胞。协同最显著于低剂量Quisinostat条件下，包括SHEF_UPS01的ZIP max 27.39与IEC-56的33.71（对应100 nM多柔比星联用10 nM或3 nM Quisinostat），同时SHEF_UPS03与SHEF_UPS04分别达到16.99与22.59；对应的平均ZIP在SHEF_UPS01（15.65）、SHEF_UPS04（12.68）与IEC-56（15.58）均超过10。体内研究中，Quisinostat单药及其与多柔比星联用均显著降低肿瘤体积，其中Quisinostat组为84.3 ± 13.1 mm3，联用组为49.2 ± 10.2 mm3。在平滑肌肉瘤细胞系中，Quisinostat同样表现出强活性（IC50 5.82–31.32 nM），并在低剂量与多柔比星联用时呈现协同趋势，多数模型ZIP max为12.34–15.66。基因表达分析显示，Quisinostat处理后FOSL1下调，EPAS1、AMOT与FOXO1上调。[6]
Quisinostat作为第二代组蛋白去乙酰化酶抑制剂，优先抑制HDAC1，促进组蛋白赖氨酸的高乙酰化，从而松弛染色质并重塑转录程式。文献报道其通过表观遗传机制调控凋亡与自噬通路，且在与pemigatinib、多柔比星等药物联合时表现出显著的协同抗肿瘤活性。此外，Quisinostat通过抑制TRIM21调节炎症及神经炎症反应。未来研究可聚焦其HDAC1选择性优势，精准操控细胞命运表观遗传调控，拓展其在癌症联合治疗及免疫神经疾病中的应用潜力。
Q1: Quisinostat的主要分子靶点及作用机制是什么？
A1: Quisinostat主要抑制HDAC1的金属依赖去乙酰化活性，促进组蛋白赖氨酸高乙酰化，松弛染色质结构，重塑转录程式，进而调控凋亡和自噬通路。
Q2: 文献中如何描述Quisinostat与其他抗癌药物的协同作用？
A2: Quisinostat与pemigatinib在FGFR2融合阳性肝内胆管癌模型中表现出协同抑瘤及促进细胞凋亡的效果；与多柔比星在软组织肉瘤模型中协同增强调亡细胞比例，显著降低肿瘤体积。
Q3: Quisinostat在炎症及神经炎症疾病中有哪些作用？
A3: Quisinostat通过抑制TRIM21调节星形胶质细胞相关炎症因子，缓解实验性自身免疫性脑脊髓炎进展；在急性胰腺炎模型中抑制巨噬细胞TRIM21-PHB2轴，减轻炎症反应并促进线粒体自噬。
相关新闻资讯
