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发布人：上海陶术生物科技有限公司
发布日期:2026/9/23 10:01:16
▲Empagliflozin (T1766)，CAS: 864070-44-0的化学结构式
Empagliflozin (T1766)，CAS: 864070-44-0，是一类对钠-葡萄糖协同转运体2（SGLT2）具有高亲和力的抑制剂，IC50为3.1 nM，并对SGLT1/4/5/6具备超过300倍的选择性[1]。其作用机制为结合近曲小管上皮细胞顶端膜的SGLT2，阻断利用Na+电化学梯度驱动的葡萄糖跨膜内流。由于Na+/K+-ATPase在基底外侧维持Na+梯度，Empagliflozin对SGLT2的抑制直接降低近端对葡萄糖与钠的协同重吸收，导致葡萄糖滞留于管腔液并增加远端NaCl递送，从而改变肾单位转运动力学，并可激活致密斑介导的小管-球反馈，为研究肾小球-肾小管耦联与肾脏氧耗在特定扰动下的响应提供可控模型[2]。
在SGLT通路中，SGLT2承担早段近曲小管的大通量葡萄糖回收，SGLT1则在更远端并在肠上皮中发挥高亲和力转运；SGLT4/5/6等家族成员在组织特异环境中介导Na+耦联的己糖相关底物转运[2]。顶端通过SGLT2的进入通常与基底外侧GLUT2等易化转运器的外排耦合，构成上皮跨膜转运回路；Empagliflozin通过封闭该顶端限速步骤而有效“去耦合”。其对SGLT1/4/5/6的高选择性最大限度减少旁系转运过程的干扰，使之在细胞、离体肾小管及整体动物模型中成为特异性标记SGLT2功能的药理学工具[1]。
在研究应用上，Empagliflozin可用于定量解析SGLT2在不同管腔葡萄糖与钠梯度下对肾性葡萄糖处理的贡献，评估SGLT2被抑制时SGLT1的代偿行为，并探究近端重吸收负荷与肾单位信号传导之间的耦合。作为转运体药理学中的阳性对照，其纳摩尔级效力支持SGLT2靶点占有与构效关系研究，而其选择性使研究者能在不显著影响以SGLT1为主的肠道转运的前提下，选择性操纵糖-肾轴[1,2]。由此，Empagliflozin有助于阐明Na+-葡萄糖耦联能量学、上皮转运动力学及在高糖相关模型中的整体代谢调控[2]。
▲ Empa 对小鼠糖代谢的改善效应 (A-B) 连续给药 8 d 后腹腔葡萄糖耐量试验：Empa 呈剂量依赖性降低糖耐量血糖峰值、减小血糖曲线下面积，显著提升葡萄糖耐受能力。 (C-D) 给药 4 d、7 d 的随机血糖检测：Empa 可显著降低小鼠随机血糖水平，降糖效应随给药时长稳定维持。
Empagliflozin (T1766) 在链脲佐菌素诱导的1型糖尿病小鼠模型中显示出多重积极效应。连续给药8天后，小鼠的葡萄糖耐量显著改善，且急性用药对高血糖与葡萄糖耐量均产生有益影响。就胰岛素相关指标而言，Empagliflozin（3 mg/kg）使胰腺胰岛素mRNA水平提高60%，并使循环胰岛素浓度提高90%。此外，Empagliflozin对胰岛β细胞的生存状态与应激水平产生了有利改变：以TUNEL阳性β细胞占比衡量的β细胞凋亡显著下降；同时，以DHE阳性β细胞占比反映的超氧阴离子形成亦显著降低，提示β细胞氧化应激减轻。基于上述结果，研究证明Empagliflozin在该模型中发挥了保护作用，有助于维持β细胞量，并与改良的血糖控制及提升的胰岛功能相一致。[3]
▲EM 对糖尿病模型氧化应激损伤及 NOX4 表达的改善作用 (a-d) 氧化应激指标检测：糖尿病模型中脂质过氧化物、MDA 含量显著升高，SOD、GSH-Px 抗氧化酶活性降低；EM 干预可有效回调上述指标，减轻氧化损伤。 (e-f) 蛋白印迹检测及定量：糖尿病组 NOX4 蛋白表达显著上调，EM 处理可显著抑制 NOX4 的异常高表达。
Empagliflozin (T1766) 在2型糖尿病KK-Ay小鼠中以10 mg/kg/天灌胃给药8周。研究结果显示，Empagliflozin 改善了糖尿病心肌的结构与功能，降低了心肌氧化应激，并减轻了心肌纤维化。进一步研究表明，Empagliflozin 通过抑制TGF-β/Smad通路并激活Nrf2/ARE信号通路，达到抑制氧化应激与纤维化的作用。综合来看，Empagliflozin 在该小鼠模型中部分通过抑制经典TGF-β/Smad通路介导的胶原形成与沉积来改善心肌纤维化，并通过促进Nrf2入核与激活Nrf2/ARE信号来降低氧化应激；同时，连续8周给药可使左心室结构与功能得到挽救。此外，Empagliflozin 改善了心脏氧化应激与纤维化，并降低了I型胶原、III型胶原及αSMA等细胞外基质蛋白的沉积，这些变化与Nrf2/ARE信号的激活和TGF-β/SMAD信号的抑制相关。研究还确认，Empagliflozin 可有效控制血糖并降低胰岛素分泌，且显著下降了反映长期血糖状况的HbA1c。[4]
本研究在LLC-PK1细胞的高糖并氧化应激模型下评估Empagliflozin (T1766)。在氧化应激背景中，Empagliflozin使AKT磷酸化在HG30/H2O2/Empa500条件下显著升高，提示其增强内源性胰岛素信号并提高细胞生存。与此一致，HG30/H2O2/Empa500下总GSK3β水平显著升高，pGSK3β表达亦上升。Empagliflozin还增强抗氧化能力：在HG30/H2O2条件中加入500 nM时，细胞GSH水平显著增加。炎症与纤维化相关信号亦出现有利变化：在高糖并氧化应激环境中加入Empagliflozin可降低TGF-β1水平，而较高浓度处理则显著提升SMAD7蛋白表达。功能层面上，Empagliflozin通过激活Akt/GSK-3β信号通路、降低氧化应激，从而提高近端小管细胞的存活率。研究同时指出，这些结果部分由细胞内葡萄糖浓度降低所介导。此外，单独Empa500处理可使pSTAT3水平显著升高。上述证据共同表明，在该体外系统中，Empagliflozin激活Akt/GSK-3β信号、增强细胞抗氧化状态、下调TGF-β1并上调SMAD7，同时观察到pSTAT3在Empagliflozin暴露下的增加。[5]
▲Empa 对不同糖环境下细胞活力的调控作用 正常糖（5 mM）条件下，高浓度 Empa 呈剂量依赖性轻度抑制细胞活力；高糖（30 mM）可显著降低细胞活力，Empa 处理可剂量依赖性逆转高糖诱导的细胞活力下降，500 nM 浓度下恢复效果最优。
Empagliflozin (T1766) 在高糖条件的人肾近端小管HK-2细胞中被研究其对线粒体形态学的影响。结果显示，Empagliflozin 可显著挽救高糖诱导的线粒体片段化。在定量分析中，于高糖存在下，Empagliflozin 在100 nM与500 nM时均可将线粒体分裂率降低至接近正常糖条件的水平。在线粒体动力学相关蛋白方面，Empagliflozin 可逆转高糖导致的线粒体融合蛋白MFN1与MFN2的下调，其中对MFN1的效应见于500 nM，对MFN2的效应见于100 nM。同时，在高糖条件下，Empagliflozin 还能下调线粒体分裂蛋白DRP1（100 nM），并在500 nM时对FIS1呈现相似的下调效应。上述结果共同表明，在高糖应激背景下，Empagliflozin 既降低线粒体分裂率，又促进关键融合/分裂相关蛋白的有利变化，从而与减轻线粒体片段化相一致。[6]
Empagliflozin通过选择性抑制肾近曲小管顶端膜上的钠-葡萄糖协同转运体2（SGLT2），阻断钠驱动的葡萄糖重吸收，进而调节肾脏葡萄糖处理及肾单位信号传导。文献报道其在1型糖尿病模型中改善血糖稳态，保护胰岛β细胞、减轻氧化应激；在2型糖尿病小鼠心脏中降低氧化应激与纤维化，机制涉及TGF-β/Smad通路抑制及Nrf2/ARE信号激活。细胞水平研究显示其增强胰岛素信号通路、抗氧化能力及改善线粒体动力学。未来，Empagliflozin可用于深入解析肾脏葡萄糖转运机制、糖尿病肾病及心脏保护机制，并拓展至代谢疾病的治疗研究。
Q1: Empagliflozin的主要作用机制是什么？
A1: Empagliflozin选择性结合肾近曲小管顶端膜的SGLT2，抑制钠驱动的葡萄糖重吸收，从而减少葡萄糖和钠的摄取。
Q2: Empagliflozin在1型糖尿病模型中对胰岛β细胞有哪些影响？
A2: Empagliflozin改善葡萄糖耐量，提升胰腺胰岛素mRNA及循环胰岛素水平，显著降低β细胞凋亡和氧化应激，有助于β细胞保护。
Q3: Empagliflozin通过哪些细胞通路减轻糖尿病心脏的氧化应激和纤维化？
A3: Empagliflozin抑制TGF-β/Smad通路并激活Nrf2/ARE信号通路，减少心肌纤维化及氧化应激。
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