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发布人：武汉恩玑生命科技有限公司
发布日期:2026/6/11 9:07:24
文献信息
一、研究背景概述
成纤维细胞是机体广泛分布的基质细胞，核心功能为维持组织架构、调控细胞外基质（ECM）稳态、参与组织损伤修复与炎症应答。在肿瘤发生发展过程中，正常成纤维细胞受肿瘤微环境异常信号刺激发生活化，转化为肿瘤相关成纤维细胞（CAFs），参与构建紊乱的肿瘤创面修复微环境，是塑造肿瘤微环境、驱动肿瘤演进的关键细胞组分。
早期研究仅将CAFs简单分为炎症型CAFs（iCAFs）和肌成纤维细胞型CAFs（myCAFs）两类，认知局限于其基础表型与单一功能。随着单细胞转录组、超高通量空间测序、谱系示踪等技术的革新，学界证实CAFs不存在统一、稳定的表型特征，具有极强的异质性与可塑性，这也是传统广谱靶向CAFs治疗失败、疗效不佳的核心原因。
CAFs的异质性并非由基因突变、染色体异常等遗传变异驱动，而是依赖转录重编程与表观遗传重塑，受肿瘤细胞突变状态、微环境信号、空间定位、宿主状态等多因素动态调控。其可塑性表现为不同CAFs亚群可随肿瘤进展、环境变化发生表型与功能的相互转换，广泛参与肿瘤免疫逃逸、基质重塑、血管生成、神经浸润及治疗抵抗等全过程。因此，系统解析CAFs异质性的分层特征、可塑性调控机制，明确其在肿瘤治疗中的作用，对开发精准的基质靶向抗肿瘤策略、突破实体瘤治疗瓶颈具有重要的学术价值与临床意义。
实体肿瘤内部存在显著的空间结构异质性，不同解剖区域的细胞组分、氧气浓度、营养供给、机械张力、炎症水平与免疫细胞浸润程度存在明显差异，进而形成功能特异性的肿瘤生态龛位。不同龛位的微环境信号特征差异显著，可定向诱导成纤维细胞向功能特异性的CAFs亚型分化，最终形成定位专属的CAFs亚群。各龛位CAFs通过独特的配体-受体信号网络与周边细胞交互作用，发挥截然不同的生物学功能，直接影响肿瘤局部进展、免疫状态与患者临床预后，是CAFs功能异质性的重要空间基础。
研究跨癌种整合分析，明确了四类保守的CAFs特征性龛位及对应细胞亚群：
1. 癌细胞邻近龛位：该区域以myCAFs为绝对优势亚型，这类CAFs高表达I/III/IV型胶原蛋白、TGFβ通路核心组分（TGFβ、THBS1）及基质金属蛋白酶（MMP1、MMP11）等功能分子。核心生物学功能为大量重构ECM、显著提升肿瘤组织硬度、促进肿瘤细胞上皮间质转化（EMT）与局部侵袭。同时，该亚型可通过分泌Galectin-3、Galectin-9、CXCL12、TGFβ等关键因子，诱导微环境中SPP1+ M2型巨噬细胞极化、CD8+T细胞耗竭与功能抑制，构建典型的免疫排斥、免疫抑制微环境。大量临床样本验证表明，该龛位myCAFs的高富集与肿瘤不良预后、免疫检查点抑制剂原发耐药密切相关。
2. 肿瘤外周/血管周龛位：肿瘤侵袭边缘与血管周边区域主要富集iCAFs亚型，该类细胞高表达补体系统组分、炎症细胞因子与趋化因子，包括IL-6、IL-11、C3等核心分子。iCAFs紧邻血管内皮细胞、髓系免疫细胞分布，可通过多途径调控肿瘤微环境：一方面分泌VEGFA、FGF2等因子促进肿瘤血管新生、维持血管稳定性；另一方面通过IL-6、CXCL12等信号招募调节性T细胞（Tregs）、骨髓源性抑制细胞（MDSCs），抑制细胞毒性T细胞的抗肿瘤功能，介导免疫抑制。值得注意的是，iCAFs对患者预后的影响具有信号依赖性与肿瘤特异性，在部分肿瘤中可介导不良预后与耐药，在部分癌种中也可呈现适度抗炎、调控稳态的保护作用，展现出显著的功能双向性。
3. 三级淋巴结构（TLSs）龛位：三级淋巴结构是肿瘤内部重要的功能性免疫微区域，该龛位特异性富集抗原呈递型CAFs（apCAFs）。受限于传统多重免疫荧光技术的信号重叠干扰，apCAFs长期难以被精准识别，而近年谱系示踪与单细胞空间多组学技术成功实现了该亚型的精准定位与功能解析。apCAFs高表达MHC II、CD74、CCL19、CCL21等关键分子，可直接完成抗原加工与呈递，激活CD4+辅助性T细胞，同时招募T、B淋巴细胞、维持浆细胞稳态，促进TLSs成熟与适应性抗肿瘤免疫激活。临床数据证实，apCAFs高富集的肿瘤患者预后更佳，对免疫检查点抑制剂治疗的响应率显著提升，是肿瘤微环境中关键的抑瘤型基质细胞。
4. 神经周围龛位：神经-肿瘤微环境交互是近年肿瘤研究的新兴热点，也是实体瘤恶性进展的重要调控途径。神经周围龛位主要由肿瘤相关神经、施万细胞、CAFs与肿瘤细胞构成复杂的信号交互网络。肿瘤细胞可主动重编程神经细胞，促进肿瘤神经浸润与新生神经纤维生成；而活化的施万细胞与神经细胞可分泌IL-1α、CXCL5、CXCL12等因子，诱导局部CAFs向促瘤表型转化。该类CAFs可进一步促进肿瘤EMT进程、增强细胞侵袭迁移能力，同时诱导巨噬细胞M2极化、抑制局部抗肿瘤免疫，最终形成神经依赖性的促瘤微环境，与肿瘤高侵袭性、复发及不良预后高度相关。目前该领域仍以小鼠模型研究为主，人类临床样本的机制验证仍有待进一步完善。
该综述整合多癌种单细胞与空间多组学数据、小鼠谱系示踪模型及功能干预实验结果，从转录组表型、细胞起源谱系、分子标志物表达3个相互耦合、层层递进的维度，系统构建了CAFs的异质性研究体系。研究证实，CAFs的亚型分化、表型特征与功能输出并非由单一因素决定，而是空间定位、先天谱系、转录调控与微环境筛选共同作用的结果，不同维度的异质性相互叠加、相互调控，最终塑造出高度复杂、动态可变的肿瘤基质细胞生态系统，是肿瘤个体化进展差异与治疗响应差异的重要基质基础。
肿瘤组织存在显著的空间异质性，不同区域的细胞组成、营养供给、机械应力、免疫浸润存在明显差异，形成特异性肿瘤生态龛位，塑造了定位特异性的CAFs亚群，各龛位CAFs的信号交互、功能效应、临床预后截然不同，是CAFs功能分化的空间基础。
● 经典核心亚型：myCAFs以ECM重塑为核心功能，依赖TGFβ信号通路活化；iCAFs以炎症免疫调控为核心，受IL-1/JAK/STAT信号驱动，二者可随微环境信号动态转换。apCAFs高表达MHC II类分子及抗原呈递相关基因，主要参与免疫激活，区别于经典促瘤亚型。
● 新型功能亚型：研究陆续鉴定出血管型CAFs（vCAFs）、代谢型CAFs（meCAFs）、衰老型CAFs（senCAFs）、网状CAFs（rCAFs）等特殊亚群。其中vCAFs调控肿瘤血管生成，meCAFs通过代谢重编程介导免疫抑制，senCAFs通过衰老相关分泌表型促进肿瘤进展，各亚型转录特征独立、功能互不重叠，丰富了CAFs异质性体系。
基于单细胞转录组测序数据，该综述突破传统iCAFs/myCAFs二元分类体系，鉴定出多种具有特异性转录特征与功能的CAFs亚群，证实CAFs转录表型具有高度组织保守性与肿瘤特异性。
● 组织固有成纤维细胞：是CAFs最主要的起源细胞，不同组织、不同亚型的固有成纤维细胞受肿瘤旁分泌信号刺激后活化，形成功能差异的CAFs，如胰腺星形细胞、胆管周成纤维细胞均可分化为CAFs，且转录表型截然不同。
● 血管壁基质细胞：周细胞等血管壁基质细胞可通过转分化形成CAFs，分为纤维化周细胞、血管周细胞两类，分别介导ECM重塑与血管生成，是肿瘤血管微环境中CAFs的重要来源。
● 间皮细胞：主要起源于体腔间皮细胞，是apCAFs的重要前体细胞，在胰腺癌、卵巢癌、腹膜转移癌中富集，特异性调控肿瘤免疫微环境。
● 其他起源细胞：骨髓来源细胞、内皮细胞、脂肪细胞、间充质干细胞等均可通过转分化、迁移活化形成CAFs，这类外源起源CAFs多具有更强的促转移、促耐药能力。
CAFs标志物无绝对通用性，其表达随肿瘤类型、进展阶段、微环境状态动态变化，同一标志物可在不同亚型中差异化表达，形成标志物层面的异质性，同时也为亚型鉴定与靶向筛选提供了依据。
● 泛CAFs标志物：PDPN、PDGFRα、CD90等可广谱标记多数CAFs，但存在组织特异性差异，如PDPN仅特异性标记乳腺癌、鳞癌中的iCAFs与myCAFs，无法标记apCAFs。
● 亚型特异性标志物：α-SMA、LRRC15特异性标记myCAFs，参与ECM重塑与免疫抑制；IL-6、CLU为iCAFs特征标志物，介导炎症信号与免疫逃逸；MHC II、CD74为apCAFs核心标志物，主导抗原呈递功能；FAP可标记多种促瘤CAFs亚群，参与肿瘤转移调控。
● 功能分型标志物：CD105可区分促瘤与抑瘤CAFs，CD105+ CAFs促进肿瘤生长，CD105- CAFs可激活适应性免疫抑制肿瘤进展。
CAFs的静态异质性由细胞先天谱系特征决定，而动态可塑性则完全依赖肿瘤与微环境的多层次信号调控，是肿瘤适应性进化的重要体现。该综述整合多组学与功能实验证据，将CAFs异质性与可塑性的核心驱动机制系统性划分为三大层级：原发肿瘤微环境的局部信号调控、远处转移微环境的特异性重塑、宿主全身状态的系统性调控，从局部到整体、从静态到动态完整阐释了CAFs表型转换与功能重塑的分子机制，厘清了CAFs可塑性的多重调控网络。
● 肿瘤细胞遗传特征：肿瘤细胞的基因突变亚型与驱动基因状态是调控CAFs分化方向的上游核心因素，可通过旁分泌信号特异性塑造基质细胞表型。例如BRCA基因突变的肿瘤可通过激活基质HSF1信号通路，特异性诱导CLU+ iCAFs大量扩增，形成炎症型促瘤微环境；TP53功能缺失或突变可诱导CAFs高表达蛋白多糖等基质重塑因子，促进肿瘤侵袭转移与化疗耐药；胰腺基底样肿瘤细胞可与周边myCAFs形成双向正反馈调控环路，持续富集纤维化、免疫抑制的促瘤微环境，加速肿瘤恶性进展。
● 微环境信号梯度：TGFβ与IL-1信号梯度是调控CAFs双向可塑性的核心经典通路，二者的信号强度动态平衡直接决定CAFs的亚型分化。高浓度TGFβ信号可显著促进iCAFs向myCAFs转化，强化基质纤维化与免疫排斥；而IL-1介导的JAK/STAT炎症信号活化，则可逆转该过程，诱导myCAFs向iCAFs转换，提升微环境炎症水平。这种信号梯度依赖性的表型转换，是CAFs适应局部微环境变化、实现动态可塑性的核心机制。
● 代谢与应激状态：肿瘤微环境的代谢异质性是塑造CAFs空间表型差异的关键驱动因素。肿瘤内部缺氧区域可激活CAFs的HIF-2α信号，特异性诱导iCAFs富集，构建炎症、促血管生成微环境；而肿瘤高增殖区域存在严重的谷氨酰胺匮乏，细胞通过巨胞饮作用代偿供能，该代谢应激可稳定myCAFs表型，促进基质硬化。反之，抑制巨胞饮代谢应激可有效诱导myCAFs向iCAFs转换，重塑肿瘤免疫微环境。此外，氧化应激、酸中毒等代谢压力也可选择性调控不同CAFs亚型的富集与功能，进一步放大CAFs的异质性差异。
转移灶CAFs（mCAFs）与原发灶CAFs存在显著的功能异质性，整体表现出更强的促转移、促增殖、促耐药特性，是晚期肿瘤进展与治疗失败的重要原因。其异质性与可塑性主要源于两大机制：一是远处转移器官的固有基质前体细胞谱系不同，可分化形成器官特异性mCAFs，适配不同转移脏器的微环境特征；二是原发肿瘤可提前分泌外泌体、细胞因子等系统性信号，远程重塑远处脏器微环境，诱导转移前生态位形成，为肿瘤定植转移提供条件。同时，部分原发灶CAFs可随肿瘤细胞进入循环，直接定植于转移灶并参与微环境构建，进一步丰富了转移灶CAFs的异质性与可塑性。
除肿瘤局部微环境外，宿主全身生理病理状态可从系统层面重塑CAFs的表型与功能，调控肿瘤整体进展与治疗响应。衰老机体的成纤维细胞普遍呈现细胞衰老特征，分泌大量衰老相关炎症因子，持续促进肿瘤增殖、侵袭与治疗耐药；肥胖状态下，脂肪干细胞可异常分化为促瘤CAFs，高脂代谢重编程进一步强化CAFs的促瘤功能，构建慢性炎症促瘤微环境；在癌症恶病质状态下，CAFs可通过分泌IL-6重塑全身ECM代谢，放大机体分解代谢信号，不仅促进肿瘤进展，还会加剧肌肉、脂肪消耗，形成肿瘤-基质-宿主的恶性调控环路。
CAFs的多维度异质性与动态可塑性是实体瘤固有耐药、获得性耐药及治疗后复发的核心基质机制。不同CAFs亚型可通过重塑肿瘤细胞恶性表型、重构免疫抑制微环境、介导治疗适应性重编程等多种途径，广泛影响化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗的临床疗效。且CAFs的功能输出具有显著的亚型特异性，促瘤亚型介导治疗抵抗，抑瘤亚型可增强治疗敏感性，这种功能差异是肿瘤患者治疗响应个体化差异的重要基质根源。
在化疗与放疗治疗中，CAFs主要通过物理屏障与生物学调控双重机制介导耐药。myCAFs介导的ECM过度沉积与基质硬化，可形成致密物理屏障，阻碍化疗药物渗透与富集，降低肿瘤局部药物浓度；CD10+GPR77+、TSPAN8+等特异性耐药相关CAFs亚型，可持续分泌IL-6、IL-8等炎症因子，激活肿瘤干细胞干性通路，维持肿瘤细胞耐药表型，促进化疗抵抗与复发。放疗干预可诱导CAFs发生表型重塑，分泌PAI-1等特异性因子，抑制远端抗肿瘤旁路效应，削弱放疗疗效，同时构建放疗适应性耐药微环境，导致肿瘤局部残留与复发。
CAFs可通过旁分泌信号网络激活肿瘤细胞增殖、存活与旁路代偿通路，广泛介导各类靶向药物的获得性耐药。例如CAFs分泌的HGF、FGF7可激活肿瘤细胞下游通路，有效拮抗EGFR靶向抑制剂的抗肿瘤效应；FAK信号活化的CAFs可持续激活肿瘤细胞RAS-MAPK通路，同时介导化疗与MAPK靶向药物双重耐药；在KRAS突变肿瘤中，CAFs分泌的NRG1可旁路激活肿瘤细胞生存信号，逃逸KRAS抑制剂的杀伤作用。同时，靶向治疗本身可诱导CAFs可塑性转换，如前列腺癌雄激素剥夺治疗可驱动iCAFs向促瘤myCAFs转换，重塑耐药微环境，最终导致治疗失败。
CAFs是调控肿瘤免疫治疗疗效的核心基质细胞，不同亚型的双向免疫调控功能直接决定免疫治疗结局。LRRC15+ myCAFs、FAP+促瘤CAFs可通过物理排斥与信号抑制双重机制，阻碍T细胞浸润、诱导T细胞耗竭，介导免疫检查点抑制剂原发耐药；iCAFs通过招募Tregs、MDSCs、M2型巨噬细胞等免疫抑制细胞，构建全面的免疫抑制微环境，阻断适应性抗肿瘤免疫应答；神经周围CAFs-神经信号环路可诱导CD8+T细胞功能耗竭，进一步弱化免疫治疗效果。与之相反，apCAFs可通过促进TLSs成熟、激活CD4+T细胞、维持免疫细胞稳态，显著增强肿瘤免疫原性，提升免疫治疗响应率，这种亚型功能差异是免疫治疗疗效不均一的关键原因。
传统广谱清除CAFs的治疗策略因破坏基质稳态、诱发更强免疫抑制而失败，基于CAFs异质性与可塑性的精准靶向、表型重编程策略成为研究主流，核心分为四类：
● 致病性CAFs亚型特异性靶向：针对LRRC15+ myCAFs、FAP+促瘤CAFs等预后不良亚型，开发特异性靶向药物，精准清除促瘤基质，保留抑瘤CAFs功能，避免广谱靶向的副作用。
● CAFs表型重编程：通过阻断TGFβ、IL-6等核心信号通路，逆转促瘤CAFs表型，将myCAFs、iCAFs重编程为低促瘤、抑瘤表型；采用MEK/STAT3联合抑制方案，重塑CAFs分化状态，打破免疫抑制微环境。
● 基质微环境重塑：通过降解透明质酸、抑制ECM过度沉积，解除物理屏障，改善药物与免疫细胞浸润；靶向CAFs代谢通路、氧化应激通路，阻断其可塑性调控核心，稳定CAFs抑瘤表型。
● 联合治疗策略：将CAFs靶向治疗与免疫检查点抑制剂、放化疗、靶向药物联用，协同打破治疗抵抗。如TGFβ/PD-L1双重阻断、FAK抑制剂联合免疫治疗等，在多种实体瘤中展现出显著的协同抗肿瘤效应。
● 亚型分类体系不统一：不同研究的CAFs亚型命名、标志物界定存在差异，缺乏跨癌种通用的标准化分类体系，阻碍研究结果整合与临床转化。
● 可塑性机制尚未完全阐明：CAFs表型转换的上游调控靶点、时空动态规律、组织特异性机制仍不清晰，难以实现精准的表型调控。
● 体外模型局限性：现有细胞共培养、类器官模型难以精准模拟体内CAFs的空间分布、机械应力、免疫交互特征，无法真实还原CAFs异质性与可塑性。
● 靶向特异性不足：CAFs与正常成纤维细胞基因组高度同源，靶向药物易损伤正常组织，存在毒性风险，亚型特异性靶向靶点仍需进一步挖掘。
本文对Sneha Pramod等发表于《Nature Cancer》的综述文章《Heterogeneity and plasticity of cancer-associated fibroblasts》进行系统分析。该文献依托单细胞测序、空间多组学、谱系示踪等前沿技术，聚焦肿瘤微环境（TME）核心基质细胞——肿瘤相关成纤维细胞（CAFs），系统阐释了CAFs的空间分布、表型特征、起源分化的异质性规律，深度解析了驱动CAFs可塑性的微环境、肿瘤及宿主系统性机制，同时明确了CAFs异质性与可塑性对肿瘤进展、治疗抵抗的调控作用，梳理了靶向CAFs的精准治疗策略与现存挑战，构建了“异质性特征-可塑性机制-临床效应-靶向策略”的完整研究体系，为肿瘤基质靶向治疗的研发与临床转化提供了核心理论支撑。
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