10种热门蛋白质翻译后修饰机制和功能全整理（上篇）

蛋白翻译后修饰（Post-translational modification, PTM）是指在蛋白质合成完成后，蛋白质分子经历的各种化学修饰过程。这些修饰可以影响蛋白质的功能、活性、稳定性、定位和相互作用等特性。小优为您整理了10种经典和前沿热门的翻译后修饰的机制和功能，方便小伙伴们查看。由于篇幅有限，本篇先介绍5种翻译后修饰，剩下5种将下篇介绍。

1、磷酸化

- 磷酸化机制：

在蛋白激酶(protein kinase,PK)的催化下，ATP的磷酸基团被转移到蛋白的氨基酸上，从而发生磷酸化修饰；在磷酸酯酶的催化下，磷酸基团可以从蛋白质氨基酸上脱落。蛋白磷酸化普遍存在于生物体蛋白中，其中以丝氨酸(S)、苏氨酸(T)和酪氨酸(Y)残基磷酸化修饰为主。

- 生物学功能：

通过蛋白激酶和磷酸酯酶可逆的蛋白磷酸化过程，实现复杂而精准的调控。

如下图所示，蛋白发生磷酸化后会引起蛋白的结合能力的改变和蛋白构象的改变，进而发挥更多的生物学功能。

左上：调控转录因子的活性。例如细胞受细胞因子（如 IL-6）刺激时，JAK 激酶直接磷酸化 STAT3 的酪氨酸 705 位点，磷酸化的 STAT3 形成同源二聚体入核，与靶基因启动子结合并激活转录。

右上：影响蛋白的稳定性。例如DNA 损伤信号激活 ATM/ATR 激酶，磷酸化 p53 的 Ser15、Ser20 位点，直接破坏 p53 与泛素连接酶 MDM2 的结合，阻断 MDM2 介导的泛素化降解途径，使 p53 在细胞内大量累积并发挥转录调控功能。

中间：改变蛋白的亚细胞定位：

（1）影响蛋白核定位。例如静息状态下，NF-κB 在细胞质里被 IκB 蛋白抑制。当细胞受到炎症信号刺激时，IκB 会被磷酸化并降解，NF-κB 随之被释放并磷酸化，然后进入细胞核，激活炎症相关基因的表达。

（2）影响蛋白膜定位。例如当生长因子（如胰岛素）与细胞膜上的受体结合后，会激活 PI3K，使细胞膜上的 PIP2 转化为 PIP3。Akt 的 PH 结构域会结合 PIP3，从而被招募到细胞膜上，然后被 PDK1 和 mTORC2 磷酸化激活，进而传递增殖和存活信号。

（3）影响蛋白的细胞质滞留。例如胰岛素或胰岛素样生长因子（IGF）信号激活 PI3K/Akt 通路，Akt 激酶磷酸化 FoxO1 的 Thr24、Ser256、Ser319 位点，磷酸化后的 FoxO1 会与 14-3-3 蛋白结合，被锚定在细胞质中无法入核；当该信号通路被抑制时，FoxO1 去磷酸化，随即进入细胞核结合靶基因启动子，调控糖脂代谢、细胞凋亡相关基因的转录。

下左：调控蛋白酶活性。例如细胞受肾上腺素、胰高血糖素刺激时，依赖 cAMP 的蛋白激酶 A（PKA）催化糖原磷酸化酶的 Ser14 位点 磷酸化，引发酶蛋白构象从无活性的 T 态（紧张态） 转变为有活性的 R 态（松弛态），暴露出与糖原底物的结合位点。

下右：影响和其他PTM之间的交互。例如细胞发生 DNA 损伤时，ATM 激酶催化组蛋白 H3 的Ser10 位点磷酸化，该修饰会直接招募组蛋白甲基转移酶Dot1L，促使邻近的H3K79 位点发生甲基化；而 H3K79 甲基化又会进一步募集 DNA 损伤修复相关蛋白（如 53BP1），启动损伤修复通路。

2、泛素化

- 泛素化机制：

泛素化是将 76 个氨基酸组成的泛素分子（Ubiquitin）通过共价键连接到靶蛋白赖氨酸残基的翻译后修饰，可形成单泛素化或多聚泛素链（K48、K63 等链接方式），是调控蛋白质命运的关键机制。

泛素化主要包括3个阶段：

（1）激活阶段：泛素激活酶（E1）消耗 ATP，使泛素 C 端羧基与 E1 的半胱氨酸残基形成硫酯键，激活泛素。

（2）结合阶段：激活的泛素被转移至泛素结合酶（E2）的半胱氨酸残基，形成 E2 - 泛素复合物。

（3）连接阶段：泛素连接酶（E3）识别靶蛋白，介导泛素从 E2 转移至靶蛋白，完成单泛素化或多聚泛素链组装，E3 的底物特异性决定修饰的特异性。

（4）DUB是去泛素化酶，在底物被送入蛋白酶体核心降解之前，DUB 会先把泛素链从底物上完整地切割下来，避免泛素被一同降解，实现修饰的动态调控和泛素分子的重复使用。

- 生物学功能：

泛素化最经典和最为熟知的功能是介导蛋白降解，但这并不是泛素化唯一的功能。如下图所示，根据泛素分子的结合形式，泛素化可以分为单泛素化，同型多泛素化和异型多泛素化几类，分别介导不同的生物学功能。

（1）单泛素化 / 多单泛素化（Mono/multi ubiquitination）

定义：靶蛋白上的 1 个或多个赖氨酸残基分别被 1 个泛素分子标记（不是形成一条链）。

功能：通常不介导降解，而是调控蛋白的定位或活性。

左图：DNA 损伤修复。单泛素化可以招募修复蛋白到 DNA 双链断裂（DSB）位点，启动修复过程。当 DSB 发生时，染色质上的组蛋白 H2AX 会被磷酸化（γ-H2AX），随后一系列修复蛋白会被招募到损伤位点。其中，单泛素化修饰可以作为 “招募信号”，把下游的修复因子（如 RPA、Rad51）带到断裂处，启动修复过程。

右图：内吞作用（Endocytosis）介导受体调控。细胞膜上的受体（如 EGF 受体）被单泛素化后，会被识别并招募到内吞小体，最终进入溶酶体降解或循环到膜表面。这是调控细胞表面受体数量的重要方式。

（2）同型多泛素化（Homotypic polyubiquitination）

定义：多个泛素分子通过自身特定的赖氨酸残基（如 K48、K63）连接成一条线性或分支链，再连接到靶蛋白上。

功能：连接位点不同，功能完全不同。

左图：介导蛋白降解。K48 连接的泛素链是最经典的降解信号。靶蛋白被 K48 链标记后，会被 26S 蛋白酶体识别并降解。比如细胞周期蛋白（Cyclin）在周期结束时被 K48 泛素化降解，推动细胞周期前进。

中间：DNA损伤修复。在 DNA 双链断裂时，K63 泛素链会招募修复蛋白（如 RPA、Rad51）到损伤位点，促进同源重组修复；

右图：介导线粒体自噬。当线粒体功能受损或细胞处于饥饿等应激状态时，细胞会通过这个机制清除 “不合格” 的线粒体，以维持能量代谢和细胞稳态。

（3）异型 / 分支多泛素化（Heterotypic/branched polyubiquitination）

定义：泛素链中包含多种连接方式（如 K11 和 K48 混合，或 K48 和 K63 混合），形成更复杂的分支结构。

功能：这种 “组合标签” 可以传递更精细的信号，常参与细胞周期调控等复杂过程。

左图：调控细胞周期。在有丝分裂后期，周期蛋白 Cyclin B 的降解需要 K11 和 K48 混合连接的泛素链。这种分支结构比单一 K48 链更高效地触发降解，确保细胞周期精准推进。

右图：调控信号传递。例如在 IL-1β 受体激活的下游，K11 和 M1 混合的泛素链可以同时调控信号传递和蛋白降解，让炎症反应既被激活又能被及时终止。

除了泛素化以外，还有几种翻译后修饰也和泛素化的机制类似，只是通过不同的E1，E2，E3酶介导，并使用了不同的小分子。例如接下来为大家介绍的SUMO化和犹素化。

3、SUMO化

- SUMO化机制：SUMO 化是类泛素修饰（Small Ubiquitin-like Modifier），将 SUMO 蛋白（主要有 SUMO1-4）共价连接到靶蛋白赖氨酸残基，修饰过程与泛素化类似但使用专属酶系，以单修饰或多聚修饰为主。

和泛素化类似，SUMO化也包括以下几个阶段：

（1）激活：SUMO 激活酶（SAE1/SAE2 异二聚体，类似 E1）激活 SUMO 分子。

（2）结合：激活的 SUMO 转移至 SUMO 结合酶（Ubc9，唯一已知 E2）。

（3）连接：SUMO 连接酶（E3，如 PIAS 家族、RanBP2 等）介导 SUMO 与靶蛋白结合，部分靶蛋白可在 Ubc9 介导下直接发生 SUMO 化（无 E3 参与）。

（4）去修饰：SUMO 特异性蛋白酶（SENPs）可移除靶蛋白上的 SUMO，实现修饰的动态调控。

- 生物学功能：

根据E3连接酶特异性识别的底物不同，SUMO化介导不同的细胞功能，例如转录调控，细胞应急应答，亚细胞定位，信号通路调控等。具体见下图：

4、犹素化

- 犹素化机制：

犹素化是类泛素修饰（UFMylation），将犹素分子（UFM1，Ubiquitin-fold modifier 1，含 85 个氨基酸的保守小分子蛋白）共价连接到靶蛋白赖氨酸残基，修饰以单修饰或多聚修饰（主要通过 K69 位点形成多聚链）为主。

和泛素化类似，犹素化也包括以下几个阶段：

(1)成熟：UFM1 前体（Pro-UFM1）经犹素特异性蛋白酶（UFSP1/UFSP2）切割 C 端氨基酸，暴露 C 端甘氨酸，形成成熟 UFM1。

(2)激活：犹素激活酶（E1，UBA5）利用 ATP 能量激活 UFM1，形成高能硫酯键（UBA5‑UFM1 复合物）。

(3)结合：激活的 UFM1 转移至犹素结合酶（E2，UFC1，唯一已知 E2），形成 UFC1‑UFM1 硫酯复合物。

(4)连接：犹素连接酶（E3，UFL1，常与 UFBP1/DDRGK1、CDK5RAP3 形成复合物）介导 UFM1 与靶蛋白赖氨酸残基形成异肽键；目前未发现无 E3 参与的直接连接案例。

(5)去修饰：犹素特异性蛋白酶（UFSP1/UFSP2）移除靶蛋白上的 UFM1，实现修饰的动态可逆调控

- 生物学功能：

如下图所示，犹素化主要介导内质网应激，细胞分化和细胞增殖等生物学功能。

A图：介导内质网应激。这是犹素化最经典的生物学功能。内质网应激（ER stress）激活内质网膜上的 IRE1 和 PERK 两条信号通路，并引发犹素化级联反应：UFM1 经过 UBA5（E1 激活酶）、UFC1（E2 结合酶）和 UFL1（E3 连接酶）的催化，最终结合到底物蛋白上。UFBP1作为核心底物和支架蛋白，它的犹素化是整个通路的关键节点。CDK5R3与 UFL1 形成复合物，辅助完成修饰过程。最终激活下游XBP1s 和 ATF4 等转录因子，启动内质网应激应答（UPR），并最终调控内质网依赖的凋亡、细胞分化和增殖。

B图：介导细胞分化。脂多糖（LPS，革兰氏阴性菌的细胞壁成分）诱导内质网扩张（ER expansion）。LPS 激活 IRE1 通路，促进 UFBP1 的转录和表达，进而增强犹素化水平。通过下游 XBP1s 调控基因表达，参与免疫细胞的分化与增殖，从而调控炎症反应。

C图：介导细胞增殖。雌激素（E₂）结合其受体 ERα。ERα 招募 ASC1、p300 和 SRC 等共激活因子，ASC1 随后发生犹素化修饰。犹素化修饰增强了 ERα 的转录激活活性，调控雌激素靶基因的表达，影响细胞增殖等生理过程。

5、DNA甲基化

- DNA甲基化机制：

DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶的催化作用下，将SAM上的甲基共价连接到CpG位点上的胞嘧啶（C）上的过程。

主要包括以下几个阶段：

·  第一步氧化：TET 酶（需要 Fe²⁺、α- 酮戊二酸（α-KG）和 O₂作为辅助因子）将 5 - 甲基胞嘧啶氧化为5 - 羟甲基胞嘧啶（5-hydroxymethyl Cytosine）。

·  后续氧化：TET 酶可以继续催化 5 - 羟甲基胞嘧啶，生成 5 - 甲酰基胞嘧啶和 5 - 羧基胞嘧啶。

·  碱基切除修复（BER）：TDG（胸腺嘧啶 DNA 糖苷酶）识别并切除这些氧化后的胞嘧啶衍生物，再通过 DNA 修复机制替换为未修饰的胞嘧啶，完成去甲基化。

- 生物学功能

哺乳动物DNA甲基化主要发生在CpG位点的胞嘧啶(C)上，CpG位点以两种形式存在：

（1）分散于基因组序列中，70%-80%被甲基化。（2）呈现高度聚集状态，即CpG岛。甲基化主要具有抑制基因转录，抑制转座子活性，参与DNA损伤修复，介导细胞衰老与分化，参与代谢调控等过程。

下图展示了CpG岛甲基化调控过程。 CpG 岛（CpG island）是指在基因的启动子区域，常常存在一段富含 CpG 序列的区域，称为 CpG 岛。如果这些 CpG 岛被高度甲基化，就会抑制基因的转录，导致基因沉默；反之，去甲基化则会激活基因表达。

上图：介导基因表达。启动子区域的 CpG 岛未甲基化（蓝色标记的 CpG 位点），此时转录因子和辅助激活因子（如 p300）可以结合到这些位点上，启动基因的转录。

下图：介导基因沉默。启动子区域的 CpG 岛高度甲基化（黄色标记的 mCG），甲基化会阻止转录因子和激活因子的结合，同时招募甲基化结合蛋白（如 MeCP2），进一步压缩染色质结构。