Sadphos & Beyond: 一样的赛德福仕，不一样的2025

复旦大学张俊良教授团队，始终深耕新型手性膦配体Sadphos配体库的设计开发与应用研究，用创新为手性催化领域注入新活力。Sadphos配体之所以能脱颖而出，离不开其全方位优势：合成上，原料易得、成本低廉且便于修饰，大幅降低应用门槛；结构上，兼具非C2对称性、刚柔并济、软硬兼施与灵活配位的特点，为催化性能保驾护航；应用上，在钯、金、铜、银、铑、镍、钴、铱等多种过渡金属催化及有机催化中均展现优异性能，作为已商业化的手性配体，更已助力国内外多个课题组斩获丰硕成果。

回溯2014年，张俊良教授课题组秉持“非C2对称性、刚柔并济、多配位原子协同”的创新理念，正式开启Sadphos（赛德福仕）配体的研发之路。作为拥有自主知识产权的新型手性叔丁基亚磺酰胺类膦配体/催化剂，它堪称有机合成领域的“多面手”，自带“全能buff”：结构多样可灵活修饰，克级制备轻松实现，更能适配Au、Cu、Pd等8类金属催化与有机催化的50余种不对称反应，助力科研高效突破！关于命名，藏着满满的巧思与期许——Sadphos取自其共有结构单元“亚磺酰胺（Sulfinamide）”与“膦（Phosphine）”的英文缩写，更藏着一句温柔约定：Sadphos never makes you sad！如今中文定名“赛德福仕”，愿每一位使用者都能在科研路上，借它收获突破的喜悦与满满的成就感～

过去一年，Sadphos在各位科研同仁的呵护下稳步成长，在不对称铜催化、钯催化、镍催化及有机催化反应中，均展现出极佳的催化活性与手性诱导能力。更值得关注的是，Sadphos已逐步拓展应用边界，在机器学习领域崭露头角，开启跨界新可能！本次推送，我们特此汇总Sadphos配体的最新应用成果，一同见证科研路上的每一份突破与成长——既有国内科研同行的精彩发力：四川大学夏莹研究员课题组、青岛大学刘人荣教授团队、席龙龙副教授团队、浙江大学洪鑫研究员团队、扬州大学王磊副教授团队等，深耕领域、斩获新进展；也有张俊良教授团队与其他团队的合作探索：北京大学深圳研究生院吴云东院士团队、云南民族大学周敏教授团队、南华大学林英武教授团队及王华敏副教授团队，凝心聚力、共拓新边界。这些科研团队均依托Sadphos家族配体，在各自专属的反应体系中攻坚克难、深耕细作，取得了一系列具有重要意义的科研进展，以协同之力共推相关领域科研事业稳步向前！

1.        Cu/Ming-Phos催化亚磺酰胺的对映选择性烯基化反应

图1. Cu/Ming-Phos催化亚磺酰胺的对映选择性烯基化反应

在抗体药物偶联物（ADCs）等靶向癌症治疗领域，烯基砜及其衍生物是常用活性弹头，但含S(IV)/S(VI)立体中心的氮杂类似物（如烯基亚磺酰胺）因缺乏高效不对称催化合成方法而研究不足。现有硫手性化合物合成多聚焦芳香族和脂肪族片段，含硫立体中心的烯基结构难制备。张俊良教授团队通过使用Ming-Phos配体，开发了铜催化的对映选择性烯基化反应，以烯基硼酸酯和亚磺酰胺为原料高效合成烯基亚磺酰胺^[1]。方法官能团耐受性好，兼容多种取代基及生物相关底物，产物可转化为多种S(IV)/S(VI)衍生物。DFT计算表明，迁移插入偏好S=O键，配体与底物的氢键作用是高对映选择性的关键（图1）。

2.        Pd/Xu-Phos催化不对称卡宾交叉偶联反应

图2. Pd/Xu-Phos催化不对称卡宾交叉偶联反应

轴手性亚烷基环丁烷是生物活性分子和合成化学中的重要砌块，但因四元环的刚性与环张力，其不对称合成极具挑战，现有方法依赖特定底物，应用受限。过渡金属催化的卡宾偶联反应是构建碳-碳键的高效策略，N-对甲苯磺酰腙是可靠的卡宾前体。四川大学夏莹研究员团队开发了钯/Xu-Phos催化的不对称卡宾交叉偶联反应，以环丁烷甲醛衍生的N-对甲苯磺酰腙与芳基溴为底物，通过对映选择性迁移插入和中心-轴手性转移β-H消除，高效合成轴手性亚烷基环丁烷，且可通过选择顺/反底物获得两种对映异构体^[2]（图2）。

3.        Pd/Xu-Phos催化不对称串联碳醚化反应

图3. Pd/Xu-Phos催化不对称串联碳醚化反应

钯催化烯烃碳杂官能化反应是构建杂环化合物的高效方法，但不对称碳醚化反应及双杂环化合物的对映选择性合成仍面临挑战。双杂环骨架广泛应用于药物和生物活性分子设计，开发其高效合成策略意义重大。扬州大学王磊副教授团队以Xu-Phos为配体，通过β,γ-不饱和肟衍生物的对映选择性钯催化串联碳醚化反应，高效构筑了异噁唑啉连接的亚甲基二氢苯并呋喃和亚甲基吲哚双杂环骨架^[3]（图3）。该方法官能团耐受性佳、底物范围广，兼具高化学选择性和对映选择性，为复杂手性结构合成提供了实用工具。

4.        Pd/Xu-Phos催化不对称串联Heck/Tsuji-Trost反应

图4. Pd/Xu-Phos催化不对称串联Heck/Tsuji-Trost反应

几十年来，钯催化的对映选择性串联Heck/交叉偶联反应是有机合成的有力工具，但高柔性卤代烯烃底物的不对称Heck/交叉偶联串联反应仍具挑战。这类底物构象灵活，难控区域选择性、非对映选择性和对映选择性，且传统反应的立体决定步依赖Tsuji-Trost亲核进攻。张俊良教授团队联合云南民族大学周敏教授团队，借助Sadphos家族的Xu-Phos配体，开发了钯催化的高柔性乙烯基卤化物与1,3-二烯烃的不对称串联Heck/Tsuji-Trost反应，以Heck插入为立体决定步，实现高化学、区域和对映选择性^[4]（图4）。该反应可高效合成富含 sp³ 的手性环状异戊二烯类化合物，为天然产物和药物中间体合成提供模块化平台。

5.        Pd/PC-Phos催化不对称Suzuki-Miyaura交叉偶联反应

图5. Pd/PC-Phos催化不对称Suzuki-Miyaura交叉偶联反应

柱芳烃在生物医药、材料科学等领域应用广泛，手性柱[5]芳烃更是在对映选择性主客体识别、手性传感等方面具有重要价值。传统获取手性柱芳烃的方法依赖拆分剂或手性高效液相色谱拆分，不对称催化合成仍面临挑战。青岛大学刘人荣教授和席龙龙副教授团队开发了钯催化的不对称延伸侧臂Suzuki-Miyaura交叉偶联策略，以PC-Phos配体实现固有手性柱[5]芳烃的高效合成，产物收率和对映选择性优异^[5]（图5）。该方法适用多种芳基硼酸、2-芳基乙烯基硼酸及多OTf取代底物，合成了49种结构多样的手性柱[5]芳烃，其光物理和手性光学性质表明其在多学科具有应用潜力。

6.        Pd/PC-Phos催化不对称三组分反应

图6. Pd/PC-Phos催化不对称三组分反应

三芳基甲烷是天然产物、药物研发和材料科学中的重要结构单元，手性三芳基甲烷因独特三维结构备受关注。现有对映选择性合成方法多依赖预构建骨架，在合成未官能化三芳基甲烷时面临挑战。张俊良教授团队联合北京大学深圳研究生院吴云东院士团队开发了一种模块化、对映选择性策略，以醛衍生腙、芳基卤化物和芳基亲核试剂为原料，通过Pd/PC-Phos催化的一锅级联反应，同步形成两个C−C键，高效合成手性三芳基甲烷^[6]（图6）。该方法将对映选择性决定步骤转移至过渡金属-卡宾迁移插入过程，解决传统方法局限，且通过切换芳基片段可便捷获得两种对映体，具有优异的步骤经济性和官能团耐受性。

7.        Ni/Xiao-Phos催化不对称Suzuki-Miyaura交叉偶联反应

图7. Ni/Xiao-Phos催化不对称Suzuki-Miyaura交叉偶联反应

催化剂设计常受限于结构-性能关系复杂及数据匮乏，传统方法难以满足前沿合成需求。机器学习为催化剂开发提供新路径，但低数据场景下预测效果受限。浙江大学洪鑫研究员团队基于Pd与Ni催化的机理相似性，提出迁移学习策略，融合丰富的Pd催化文献数据与有限的Ni/Sadphos催化实验数据，构建模型预测新型手性配体^[7]（图7）。成功实现首例Ni催化的不对称Suzuki-Miyaura交叉偶联反应，预测Xiao-Phos配体的对映选择性达93% ee，且底物适用范围广、可克级合成。DFT计算验证了反应机理，为低数据场景下催化剂的理性设计提供新范式。

8.        探索手性配体化学空间的综合资源

图8. 探索手性配体化学空间的综合资源

传统手性配体发现依赖化学家经验，存在耗时、偏倚等问题，而数据科学为配体设计提供了系统化方法。手性Sadphos配体因多配位位点和优异催化活性受关注，但DFT计算成本高制约其大规模筛选。研究者构建了含890个已报道Sadphos分子的库，通过xTB方法生成76个物理有机描述符，涵盖骨架、磷原子及分子特性^[8]（图8）。借助降维与聚类技术，筛选出代表性配体子集，经小数据集验证，可快速识别与催化性能相关的关键特性，为高效发现高性能催化剂提供支撑。

9.        Sadphos催化不对称连续[3+2]/[3+2]芳香化环加成反应

图9. Sadphos催化不对称连续[3+2]/[3+2]芳香化环加成反应

芳香化反应是构建复杂三维结构的高效手段，膦催化不对称芳香化反应在多立体中心环状分子合成中备受关注，但相关成功案例有限。含连续立体中心的环戊烷稠合多环骨架是众多生物活性天然产物的关键药效团，其高效合成具有重要意义。南华大学林英武教授、王华敏副教授与张俊良教授合作，使用Sadphos作为催化剂，开发了膦催化4-硝基异噁唑与联烯酸酯的不对称连续[3+2]/[3+2]芳香化环加成反应，在温和条件下合成了异噁唑啉稠合双环[3.3.0]辛烯衍生物^[9]（图9）。该方法底物范围广，还实现了克级合成及产物的多样化转化，为这类含季碳立体中心的手性多环骨架提供了高效合成路径。

参考文献

1. Y. Yuan, L. Pan, Y. Han, X. Tian, W. Ye, J. Zhang,* J. Yang* Enantioselective Alkenylation of Sulfinylamines via Copper/Sadphos for the Synthesis of Alkenyl Sulfinamides. CCS Chem. 2025, DOI: 10.31635/ccschem.025.202505937.

2. X. Ning, T. Zhao, Y. Zhu, B. Liu, X. Yan,* Y. Xia* Enantioselective Synthesis of Axially Chiral Alkylidenecyclobutanes via Palladium-Catalyzed N‑Tosylhydrazone-Based Carbene Coupling. J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 16773.

3. L. Wang,* Y. He, H. Li, S. Wu, X. Deng, W. Jiang, L. Zhou, G. Zhang Enantioselective Palladium-Catalyzed Domino Carboetherification Reaction: Access to Isoxazoline-Linked Bis-Heterocycles. Org. Lett. 2025, 27, 7518.

4. L.-Z. Zhang, P.-C. Zhang, Q. Wang, M. Zhou,* J. Zhang* Enantioselective Heck/Tsuji−Trost reaction of flexible vinylic halides with 1,3-dienes. Nat. Commun. 2025, 16, 930.

5. T.-R. Luan, C. Sun, Y.-L. Tian, Y.-K. Jiang, L.-L. Xi, R.-R. Liu, Enantioselective construction of inherently chiral pillar[5]arenes via palladium-catalysed Suzuki–Miyaura cross-coupling. Nat. Commun. 2025, 16, 2370.

6. S. Zhu, B. Xiao, M. Huang, Y. Wu, T.-Y. Sun,* J. Yang,* Y.-D. Wu,* J. Zhang* Pd/SadPhos Enabled Modular and Enantioselective Assembly of Triarylmethanes. J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 45210.

7. X.-Y. Xu, L.-G. Liu, L.-C. Xu, S.-Q. Zhang,* Xin Hong* Transfer Learning-Enabled Ligand Prediction for Ni-Catalyzed Atroposelective Suzuki−Miyaura Cross-Coupling Based on Mechanistic Similarity: Leveraging Pd Knowledge for Ni Discovery. J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 15318.

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9. H. Wang,* H.-D. Xie, J.-L. Ding, Y. Xie, Y.-W. Lin,* J. Zhang* Phosphine-Catalyzed Asymmetric Dearomative Annulation of 4‑Nitroisoxazoles with Allenoates: Construction of Isoxazoline Fused Bicyclo[3.3.0]octenes. Org. Lett. 2025, 27, 6812.