人神经星形胶质母细胞瘤U-138-MG | EnkiLife小课堂

一. 细胞起源与来源

1. 胶质瘤的细胞起源多样性：胶质瘤可能起源于神经干细胞（NSCs）、神经胶质祖细胞（如星形胶质祖细胞或少突胶质祖细胞），或成熟胶质细胞去分化[1][2]。

2. U-138-MG的分子特征：属于IDH野生型胶质母细胞瘤（GBM），提示其起源于原发性GBM，常伴随EGFR扩增、PTEN突变等驱动性改变[3][4]。

二. 生物学特性

1. 形态与增殖：细胞呈纤维状梭形，可形成单层或多层结构，倍增时间约70小时[5]。

2. 分子异质性：

基因组不稳定性高，常见EGFR过表达、PTEN缺失、TP53突变等[3][4]。

高表达促血管生成因子（如VEGF）及外泌体miR-148a-3p，激活EGFR/MAPK通路促进肿瘤血管生成[6]。

3. 干细胞特性：

含胶质瘤干细胞（GSCs）亚群，具有自我更新、多向分化能力及放化疗抗性[7][8]。

GSCs通过激活DNA损伤响应（DDR）通路介导放疗抗性[5]。

4. 微环境互作：与血管内皮细胞相互作用，形成高度血管化的肿瘤微环境[9]。

三. 培养与储存

1. 培养基：使用Ham's F10培养基（含10%胎牛血清、1%青霉素-链霉素及1% L-谷氨酰胺）[5]。

2. GSC富集：在无血清培养基中可形成肿瘤球体（tumorspheres），富集间充质型GSCs[10]。

3. 储存条件：液氮冻存（含10% DMSO），需定期传代维持细胞活性[10][5]。

四. 研究应用领域

1. 药物筛选平台：

用于测试靶向药物（如CK1抑制剂、Bombesin受体拮抗剂）的疗效[11]。

CK1δ抑制剂（如化合物2）可显著降低细胞存活率（EC~50~=0.52 μM）[5]。

机制研究：

探索Wnt通路拮抗剂sFRP4联合化疗（多柔比星/顺铂）对GSCs的增敏作用[10]。

研究外泌体miRNA调控血管生成的机制[6]。

五. 近几年研究进展（2020-2025）

1. 靶向治疗新策略：

CK1抑制剂：选择性抑制CK1δ可诱导细胞周期阻滞并增强凋亡[5]。

BnR拮抗剂：靶向Bombesin受体（如GRPR）抑制肿瘤生长，并与替莫唑胺协同增效[11]。

2. 纳米技术应用：

基于BnR的纳米颗粒递送siRNA沉默HIF-1α，抑制肿瘤进展[11]。

3. 分子分型深化：单细胞测序技术揭示肿瘤内异质性，推动个体化治疗[8]。

六. 局限性与克服方法

1. 局限性：

肿瘤异质性高，标准疗法（手术+替莫唑胺+放疗）仅延长生存期至14.6个月[12]。

GSCs导致治疗抵抗和复发[7][8]。

2. 克服策略：

联合靶向治疗：如CK1抑制剂联合放疗/化疗[5]。

针对GSCs：抑制Wnt通路（sFRP4）或DDR通路增强放疗敏感性[7][10]。

免疫疗法探索：靶向肿瘤微环境中的免疫抑制细胞[13][9]。

七. 总结与展望

U-138-MG作为IDH野生型GBM模型，具有高度异质性、GSCs特性及放化疗抗性，是研究原发性GBM的重要工具[3][4][5]。未来研究方向包括：

1. 精准分型：结合单细胞多组学技术解析肿瘤进化轨迹[8]。

2. 新型递送系统：开发脑靶向纳米药物穿透血脑屏障[11]。

3. 临床转化：基于分子亚型（如间充质型）设计个体化联合疗法[1][13]。

参考文献

1. The cellular origin for malignant glioma and prospects for clinical advancements. Zong H, et al. Genes Dev. 2012;26(8):756-767. [PMID: 22508725]

2.  Neural Stem Cells of the Subventricular Zone as the Origin of Human Glioblastoma Stem Cells. Matarredona ER, et al. Therapeutic Implications. Front Oncol. 2019 Aug 20;9:779. [PMID: 31482066]

3. Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways. McLendon R, et al. Nature. 2008;455(7216):1061-1064. [PMID: 18772890]

4. Malignant astrocytic glioma: genetics, biology, and paths to treatment. Furnari FB, et al.  Genes Dev. 2007;21(21):2683-2710. [PMID: 17974913]

5. Inhibition of CK1 affects viability and survival of glioblastoma cells.  Bischof J, et al. Cancers. 2018;10(2):46. [PMID: 29439466]

6. Glioma exosomal miR-148a-3p promotes angiogenesis via EGFR/MAPK signaling. Wang M, et al. Mol Ther. 2020;28(10):2219-2232. [PMID: 32755580]

7. Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response. Bao S, et al.  Nature. 2006;444(7120):756-760. [PMID: 17051156]

8. Glioblastoma stem cells: lessons from the tumor hierarchy. Gimple RC, et al. Genes Dev. 2019;33(11-12):591-604. [PMID: 31160396]

9. On the origin and development of glioblastoma: Role of perivascular mesenchymal stromal cells.  Ah-Pine F, et al. Cancers. 2023;15(13):3324. [PMID: 37444429]

10. Wnt antagonist sFRP4 increases chemotherapeutic response of glioma stem-like cells. Warrier S, et al. Sci Rep. 2014;4:5598. [PMID: 25001067]

11. Bombesin receptor activation in CNS/neural tumors: Review of evidence for novel targeted therapy. Moody TW, et al. Front Endocrinol. 2021;12:728082. [PMID: 34712207]

12. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. Stupp R, et al. N Engl J Med. 2005;352(10):987-992. [PMID: 15758009]

13.  Introduction: Glioblastoma—an update on pathophysiology and management. Berger MS, et al. Neurosurgery. 2014;75(Suppl 1):S1.[ PMID: 25050539]