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干扰素基因刺激因子（STING）在细胞识别各类病原体所产生的外源 DNA 并激活 I 型干扰素反应过程中，发挥着不可或缺的作用。一旦细胞质检测到外源 DNA，STING 便会开启从内质网向高尔基体的转运之旅。抵达高尔基体后，STING 能够激活下游的激酶 TBK1，进而通过再循环内体（RE）进入溶酶体，最终走向降解。尽管当前对于 STING 激活的分子机制已多有明晰，但在其降解失活的具体机制方面，仍存在诸多有待探索之处，犹如一片尚待开垦的科学处女地，吸引着科研人员不断深入探究，以期彻底揭开这一神秘面纱。

STING 借助转运所需的内体分选复合物（ESCRT）实现微自噬降解。在对哺乳动物 Vps 基因展开筛选时发现，ESCRT 各组分在 STING 被包裹进溶酶体的进程中起着极为关键的作用。一旦敲降 ESCRT 组分 Tsg101 或者 Vps4，就会致使 STING 于细胞质内不断累积，进而持续激活 I 型干扰素反应。值得注意的是，在 STING 的转运阶段，其第 288 位赖氨酸会出现 K63 泛素化现象，而这一泛素化修饰对于 STING 的降解不可或缺，它宛如一把开启降解大门的关键钥匙，精准调控着 STING 的降解流程，维持着整个细胞内相关免疫反应的精细平衡与有序运行。

在探究 STING 向溶酶体转运机制的研究中，研究人员选取 Sting -/- 的小鼠胚胎成纤维细胞，将 mRuby 3 标记的 STING 与 EGFP 标记的溶酶体蛋白 Lamp1 进行稳定转染，随后借助超分辨成像显微镜展开观测。起初，确定 mRuby 3 - STING 定位于内质网，当运用具有膜穿透性的 STING 激动剂 DMXAA 予以刺激后，mRuby 3 - STING 信号消失，不过在加入溶酶体蛋白酶抑制剂时，荧光信号又得以恢复，且多数信号处于 Lamp1 阳性的溶酶体腔内，由此证实 STING 的降解发生于溶酶体腔内。

 鉴于膜蛋白进入溶酶体腔存在三种方式，研究团队推测 STING 进入溶酶体的潜在途径如下：其一，STING 囊泡被自噬小体包裹后与溶酶体融合（即巨自噬）；其二，STING 囊泡膜直接与内体或溶酶体膜融合；其三，STING 囊泡被内体或溶酶体膜直接包裹（即微自噬）。他们率先通过实验排除了巨自噬的可能性。接着，利用 EGFP 标记的再循环内体（RE）蛋白 —— 转铁蛋白受体 TfnR，其 EGFP 端朝向 RE 腔内，一旦膜融合发生，由于溶酶体内的酸性环境，EGFP 荧光信号会淬灭；而若发生的是溶酶体膜直接包裹 STING 囊泡，那么 EGFP 信号将持续留存，直至包裹 EGFP 的膜被溶酶体脂解酶消化。研究发现，在 DMXAA 刺激 3 小时后，TfnR - EGFP 信号与 mRuby 3 - STING 信号能够在溶酶体中被同时检测到，这表明 STING 是通过直接包裹的方式进入溶酶体的，并且相关光电子显微镜（CLEM）也观测到了 STING 直接包裹进入溶酶体的相关证据。

 囊泡蛋白分选（Vps）蛋白承担着将新合成的囊泡蛋白分选至溶酶体的职责。于是，研究人员运用 siRNA 对 75 个 Vps 基因进行筛选，结果显示敲降其中 55 个 Vps 基因能够抑制 STING 降解，敲降其中 40 个 Vps 基因可增强 STING 介导的 I 型干扰素反应。由于 Vps 属于转运所需的内体分选复合物（ESCRT），故而 ESCRT 对于 STING 包装进入溶酶体极为关键。当敲降 ESCRT 组分 Tsg101 和 Vps4 时，会致使 STING 囊泡在细胞质中积聚，持续激活 I 型干扰素反应。在人类原代 T 细胞中敲降 Tsg101，会造成干扰素刺激基因的表达上调。

最终研究发现，STING 在高尔基体 / RE 转运期间，其 288 位赖氨酸位点会发生 K63 泛素化，而此泛素化修饰对于 STING 的降解不可或缺，它在整个 STING 的降解进程中扮演着极为关键的角色，深刻影响着细胞内相关免疫调节机制的精准运行与平衡维持。

总体而言，该项研究成功揭示了 STING 降解的内在机制，具体表现为由 ESCRT 所介导的微自噬降解过程。其中，ESCRT 在 STING 直接被溶酶体包裹的环节中起着不可或缺的作用。一旦敲降 ESCRT 组分 Tsg101 或者 Vps4，就会引发 STING 的大量累积，进而致使免疫反应持续处于激活状态。与此同时，在 STING 的转运进程中，其第 288 位赖氨酸会发生泛素化修饰，而这一修饰乃是 STING 降解所必需的关键步骤。由于免疫反应的持续激活会对机体以及细胞造成损害，所以深入理解 STING 的降解失活机制，能够为开发抑制免疫反应过度激活的相关疗法提供有力的理论依据与实践指导，犹如在探索治疗免疫失衡疾病的道路上点亮一盏明灯，为后续的医学研究与药物研发开辟新的方向，助力人们在维护机体健康、平衡免疫功能的征程中迈出坚实的步伐。

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