一、EGFR基础概述
EGFR又称ErbB1、HER1，隶属于HER（ERBB）受体家族，家族成员共4种：EGFR（HER1）、HER2、HER3、HER4，该家族广泛调控细胞生理活动。 EGFR属于跨膜酪氨酸激酶型糖蛋白，分子量170KDa，广泛表达于上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞表面。EGF、TGFα等配体与细胞膜表面EGFR结合后，受体单体发生同源二聚化，亦可与HER家族其他受体形成异源二聚体，激活胞内激酶区域，启动下游信号级联。当EGFR发生基因突变或蛋白过表达时，会持续驱动肿瘤发生发展。 当前靶向EGFR的小分子TKI、单克隆抗体、双特异性抗体、ADC药物研发管线数量庞大，但治疗后耐药已成为限制临床疗效的核心难题。
二、EGFR完整蛋白结构
EGFR基因定位于人类7号染色体短臂p12-13区域，包含28个外显子，编码1186个氨基酸的跨膜蛋白，整体分为三大结构区域：胞外N端结构域、跨膜疏水α螺旋区、胞内C端结构域。
图1. EGFR结构示意图
（1）胞外结构域（622个氨基酸） 分为4个亚结构域：I（1–133位）、II（134–312位）、III（313–445位）、IV（446–621位）。L1（I）、L2（III）为富含β螺旋的亮氨酸结构域，负责结合生长因子；CR1（II）、CR2（IV）为富含二硫键的半胱氨酸区，CR1介导受体同源/异源二聚体形成。L1、CR1、L2共同构成C型结合口袋，容纳配体EGF。
图2. EGFR胞外结构域
EGFR胞外结构域与EGF复合物的三维可视化（黄色）。子域用颜色标记:L1，蓝色；CR，绿色；L2,橙色；部分CR2，灰色的。与EGF相互作用的三个位点用红圈标出。
（2）胞内结构域（542个氨基酸） 包含近膜段（约50个氨基酸）、酪氨酸激酶区（250个氨基酸）、C端尾部（229个氨基酸），C端携带5个自磷酸化位点。 配体结合胞外位点后，EGFR二聚体构象改变，激酶结构域利用ATP发生自磷酸化，进而激活下游多条促癌信号通路。
图3. 涉及EGFR的细胞内信号转导
三、EGFR下游核心信号通路
EGFR异常激活后，三条核心通路持续活化，共同推动肿瘤增殖、侵袭、抗凋亡：
（1）Ras/Raf/MEK/ERK1/2通路 EGFR磷酸化后经GRB2、Shc招募SOS蛋白，激活Ras，逐级启动Raf-MEK-ERK级联反应，调控细胞周期与肿瘤增殖。
（2）JAK/STAT通路 促进STAT蛋白入核，激活增殖相关基因转录，加速细胞分裂、抑制肿瘤细胞凋亡。
（3）PI3K/Akt通路 主要介导肿瘤细胞存活，抵抗细胞凋亡。 除此之外，异常活化的EGFR还可联动整合素通路，激活基质金属蛋白酶，削弱细胞粘附能力，促进肿瘤侵袭与远处转移。诱发通路持续激活的诱因包括EGFR基因突变、基因拷贝数扩增、蛋白过表达。
四、EGFR突变与靶向耐药机制
（一）EGFR与非小细胞肺癌（NSCLC）
肺癌为全球致死率最高的恶性肿瘤，我国发病率、死亡率居全部肿瘤首位，其中85%为非小细胞肺癌。EGFR突变是NSCLC最主要的驱动基因突变，亚洲肺腺癌人群突变率超50%，是靶向治疗核心生物标志物。
（二）NSCLC中EGFR突变分型
2004年首次发现NSCLC酪氨酸激酶区体细胞突变，以19外显子缺失、21外显子L858R点突变最为常见，按突变类型分为三类：
I类：外显子19插入缺失突变，缺失E746–S752区间4–6个氨基酸，占全部激酶区突变85%–90%；
II类：18–21外显子单氨基酸替换，以L858R为主；
III类：20外显子重复/插入突变。 另有罕见22外显子E884K突变，会降低各类EGFR抑制剂敏感性。胞内区域突变会造成受体构象不稳定、激酶持续激活，通过抑制凋亡驱动肿瘤进展。
（三）EGFR靶向药获得性耐药机制
（1）T790M守门突变（一代TKI最主要耐药原因）
790位苏氨酸突变为甲硫氨酸（T790M），位于ATP结合口袋入口，更大的氨基酸侧链产生空间位阻，阻碍吉非替尼、厄洛替尼等可逆TKI结合，约50%一代药耐药患者检出该突变。 该突变对不可逆抑制剂（EKB-569、HKI-272）仍敏感，此类药物可与激酶区Cys797形成共价键。临床多见L858R/T790M双突变，双重突变会降低ATP与激酶结合亲和力，耐药程度显著高于单一敏感突变。 2. 非T790M继发突变（代表：D761Y） D761Y常伴随L858R共存，相较单纯L858R对吉非替尼耐药更强，但弱于L858R/T790M；同时对不可逆抑制剂HKI-272敏感性下降，机制为改变EGFR构象、干扰药物结合。 3. 其他旁路耐药 奥希替尼耐药后常见MET/EGFR扩增、KRAS/BRAF突变等旁路激活，占耐药病例约52%。
图4.EGFR突变及耐药机制
五、EGFR靶向治疗药物体系
临床靶向EGFR药物分为两大类：胞内小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、胞外阻断型单克隆抗体，另有双抗、ADC、CAR-T等新型生物药处于临床开发阶段。
（一）EGFR-TKI小分子抑制剂
TKI可穿透细胞膜，竞争性结合ATP结合位点，阻断突变EGFR持续促癌信号，体外可诱导肿瘤凋亡、抑制血管生成，同时能增敏放化疗、内分泌治疗。依据药物结合特性分为四代：
（1）第一代EGFR-TKI：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼
特点：可逆结合、无选择性，同时抑制野生型与突变型EGFR。
未筛选人群客观缓解率（ORR）仅10%–20%，中位无进展生存期（PFS）3个月；但在亚洲、非吸烟肺腺癌人群中疗效显著提升，针对19外显子缺失、L858R突变ORR可达75%，中位PFS 7–12个月。 局限：多数患者1年内出现获得性耐药，60%耐药原因为T790M突变。
（2）第二代EGFR-TKI：阿法替尼
特点：不可逆共价结合、广谱抑制全部ErbB家族受体，不区分突变/野生型。
相比一代TKI可延长患者中位总生存期（OS）约8个月，优势来源于广谱阻断HER家族，无法克服T790M耐药。
（3）第三代EGFR-TKI：奥希替尼
特点：不可逆、高选择性，同时覆盖18/19/21外显子敏感突变与T790M耐药突变。
药物转运蛋白亲和力低，血脑屏障穿透性优异，适合合并脑转移患者。2015年FDA获批用于一代/二代TKI进展后T790M阳性NSCLC；基于FLAURA研究获批一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC。
临床数据：FLAURA研究中奥希替尼一线中位PFS 18.9个月，显著优于一代TKI的10.2个月，降低中枢进展风险，现已成为EGFR阳性NSCLC标准一线方案。
（4）第四代EGFR-TKI（临床研发阶段）
开发目标：克服奥希替尼后继耐药，采用变构抑制机制，不竞争ATP结合位点，通过改变EGFR空间构象阻断信号。代表化合物EAI045、JBJ-04-125-02、BLU-945，对多重耐药突变具备体外活性。
（二）靶向EGFR生物制剂
单克隆抗体结合EGFR胞外结构域，阻断配体结合、抑制受体二聚化，诱导肿瘤细胞凋亡。
（1）已上市单抗适应症：西妥昔单抗、帕尼单抗用于结直肠癌；尼妥珠单抗用于头颈部肿瘤；海外仅耐昔妥珠单抗获批NSCLC。
（2）在研管线（Insight数据库）：全球共161个EGFR生物药项目，含33个单抗、30个CAR-T、27个双特异性抗体、21个ADC、4个三特异性抗体。
（三）EGFR/c-MET双靶点药物
MET异常是EGFR-TKI重要旁路耐药驱动因素，在多类肿瘤中高表达：
（1）MET 14外显子跳跃突变：肺腺癌发生率3%–4%；
（2）MET基因扩增：一/二代TKI耐药后5%–22%，三代奥希替尼耐药后15%–30%；
（3）MET蛋白过表达：肿瘤人群占比25%–75%。 全球多数EGFR/c-MET双抗处于早期临床，仅强生Amivantamab获批上市，国内同步申报上市。
六、全球EGFR靶向药物整体研发进展
（1）适应症覆盖：临床阶段药物主要布局非小细胞肺癌、结直肠癌、胃癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、食管癌；
（2）上市药物规模：全球共32款EGFR靶向药上市，国内获批22款；其中小分子化药20款，以TKI为主；
（3）肺癌领域布局：全球18款EGFR靶向药获批NSCLC适应症，国内获批14款，是EGFR药物最核心应用赛道；
（4）单抗药物格局：现有上市单抗适应症集中于消化道、头颈部肿瘤，NSCLC可用单抗选择有限。
七、总结与展望
当前EGFR靶向治疗最大瓶颈为治疗后继发耐药，各类新发、罕见突变持续降低TKI敏感性，缩短患者总生存期，同时药物不良反应也需持续优化。 后续研发存在两大核心方向：一是优化胞内酪氨酸激酶抑制剂，开发第四代变构TKI，覆盖多重耐药突变；二是深挖EGFR胞外结构域靶点，拓展单抗、双抗、ADC等生物药应用。此外，TKI与MET抑制剂、化疗、免疫治疗联合用药，多靶点协同克服异质性耐药，将成为未来晚期EGFR突变肿瘤的主流治疗策略。
八、EGFR 肿瘤靶点相关检测技术服务哪里有？
