文献解析|小胶质细胞来源的TNF-α调控应激性高血压机制

Microglia-derived TNF-α contributes to RVLM neuronal mitochondrial dysfunction via blocking the AMPK-Sirt3 pathway in stress-induced hypertension

在医学研究的浩瀚星空中，应激性高血压（stress-induced hypertension，SIH）作为一类由内外不良环境因素刺激引发的慢性临床综合病症，始终占据着重要的研究地位。其特点在于动脉压力与血管阻力的持续升高，严重威胁着人类的健康与生命质量。近年来，随着神经科学研究的不断深入，越来越多的证据表明，神经炎症与线粒体功能障碍在SIH的发生发展中扮演着至关重要的角色。特别是小胶质细胞来源的肿瘤坏死因子TNF-α，通过复杂的分子机制，对延髓头端腹外侧区（rostral ventrolateral medulla，RVLM）神经元线粒体功能产生深远影响，进而调控SIH的进程。

一、应激性高血压与神经炎症的关联

应激性高血压，作为一种典型的身心疾病，其发病机制复杂多样，涉及神经、内分泌、免疫等多个系统的交互作用。其中，神经炎症作为近年来的研究热点，被认为是SIH发生发展的重要推手。神经炎症是指在中枢神经系统内发生的炎症反应，通常由小胶质细胞、星形胶质细胞等免疫细胞的激活和炎性因子的释放所引发。这些炎性因子，如TNF-α、白细胞介素（IL）等，不仅能够直接作用于神经元，影响其结构和功能，还能通过调节神经递质、离子通道等，间接影响神经系统的兴奋性和传导性。

RVLM作为调控心血管活动的关键中枢核团之一，其结构和功能的异常与SIH的发生密切相关。RVLM能够接受并整合来自外周压力感受器、化学感受器以及其他核团的传入信息，并将这些信息转化为交感节前神经元的兴奋或抑制信号，从而调节心血管系统的活动。在SIH状态下，RVLM脑区的神经炎症水平显著升高，小胶质细胞等免疫细胞被激活，释放大量炎性因子，这些炎性因子通过复杂的信号转导途径，影响RVLM神经元的兴奋性和交感神经的活性，进而加剧SIH的进展。

二、小胶质细胞来源的TNF-α在SIH中的作用

小胶质细胞作为中枢神经系统中的常驻免疫细胞，在维持神经稳态和应对病原体入侵等方面发挥着重要作用。然而，在SIH等病理状态下，小胶质细胞可被激活并转化为促炎表型，释放大量炎性因子，其中TNF-α是最具代表性的炎性因子之一。

TNF-α是一种多功能的炎性细胞因子，通过产生炎症生态环境，参与多种生理病理过程。在SIH状态下，RVLM脑区小胶质细胞被激活并释放大量TNF-α。这些TNF-α不仅可以直接作用于RVLM神经元，影响其结构和功能，还能通过调节其他炎性因子和信号分子的表达，进一步加剧神经炎症和线粒体功能障碍。

研究表明，在SIH大鼠模型中，RVLM脑区小胶质细胞的形态发生显著变化，表现为分支总长度、分支数量、末梢数量及形态复杂度的下降。同时，M1促炎型标志物蛋白（iNOS和CD86）表达上调，而M2抑炎型标志物蛋白Arg-1表达下调，表明小胶质细胞已转化为促炎表型。此外，RVLM脑区TNF-α的蛋白和mRNA水平也显著上调，进一步证实了TNF-α在SIH中的重要作用。

三、TNF-α对RVLM神经元线粒体功能的影响

线粒体作为细胞内的“能量工厂”，在维持细胞正常生理功能方面发挥着至关重要的作用。然而，在SIH等病理状态下，线粒体功能可发生严重障碍，导致能量供应不足和氧化应激水平升高。研究表明，TNF-α是引起RVLM神经元线粒体功能障碍的关键因素之一。

在SIH大鼠模型中，RVLM神经元线粒体出现过度伸长、肿胀和嵴轮廓模糊等超微结构改变，表明线粒体已发生严重损伤。同时，线粒体呼吸链复合体（II-SDHB、III-UQCRC2和V-ATP5A）蛋白表达降低，ROS水平升高以及SOD和CAT酶活下降，进一步证实了线粒体功能的障碍。这些变化不仅影响了RVLM神经元的能量供应和氧化应激水平，还可能通过调节神经递质释放、离子通道活性等，影响神经元的兴奋性和传导性。

进一步的研究表明，TNF-α通过抑制AMPK-Sirt3信号通路引起RVLM神经元线粒体功能障碍。AMPK作为能量感受器，在调节细胞能量代谢和氧化应激水平方面发挥着重要作用。而Sirt3作为线粒体中的去乙酰化酶，能够调节线粒体呼吸链复合体的活性和ROS的产生。在SIH状态下，TNF-α刺激RVLM神经元后，AMPK和Sirt3的表达显著下调，导致线粒体呼吸链复合体活性降低、ROS水平升高以及抗氧化酶活性下降。这些变化进一步加剧了RVLM神经元线粒体功能障碍和氧化应激水平升高。

四、TNF-α抑制剂在SIH治疗中的应用前景

鉴于TNF-α在SIH发生发展中的重要作用，TNF-α抑制剂有望成为SIH治疗的新靶点。通过抑制TNF-α的释放和作用，可以减轻RVLM脑区的神经炎症水平、改善线粒体功能、降低交感神经活性，从而有效缓解SIH症状。

在SIH大鼠模型中，将TNF-α受体拮抗剂R7050显微注射到RVLM脑区后，TNFR1蛋白和mRNA水平显著降低，而TNFR2的表达无明显变化。这表明R7050能够特异性地抑制TNF-α与TNFR1的结合，从而阻断TNF-α的信号转导途径。同时，R7050处理组大鼠RVLM脑区p-AMPK和Sirt3蛋白表达上调、神经元线粒体降解程度减少、线粒体呼吸链复合体蛋白表达上调、ROS水平降低以及抗氧化酶活性升高。这些变化表明R7050能够显著改善RVLM神经元线粒体功能、减轻氧化应激水平并抑制神经炎症。

此外，R7050处理组大鼠的收缩压、平均动脉压和心率也显著降低，表明R7050能够有效缓解SIH症状。这些结果不仅为TNF-α抑制剂在SIH治疗中的应用提供了有力证据，也为其他神经炎症相关疾病的治疗提供了新的思路。

五、结论与展望

综上所述，小胶质细胞来源的TNF-α通过抑制AMPK-Sirt3信号通路引起RVLM脑区神经元线粒体功能障碍，在应激性高血压的发生发展中发挥着重要作用。通过抑制TNF-α的释放和作用，可以有效减轻RVLM脑区的神经炎症水平、改善线粒体功能、降低交感神经活性，从而缓解SIH症状。TNF-α抑制剂有望成为SIH治疗的新靶点，为SIH患者带来新的希望。

然而，值得注意的是，TNF-α作为一种多功能的炎性细胞因子，在机体内具有复杂的生物学效应。因此，在将其应用于SIH治疗时，需要充分考虑其可能带来的副作用和并发症。此外，还需要进一步深入研究TNF-α在SIH中的具体作用机制以及与其他炎性因子和信号分子的相互作用关系，以期为SIH的治疗提供更加精准和有效的策略。

未来，随着神经科学研究的不断深入和技术的不断发展，相信我们能够更加全面地认识SIH的发病机制，并开发出更加安全、有效、个性化的治疗方法，为SIH患者带来更好的治疗效果和生活质量。