P,O-型吲哚基膦配体及其在Suzuki-Miyaura偶联反应中的应用

钯催化的交叉偶联反应是构建碳-碳键最重要的合成方法之一。在Suzuki-Miyaura, Negishi, Kumada, Stille, Hiyama交叉偶联反应中，提高反应催化效率的关键在于使用具有适当空间和电子环境的配体。许多杰出的化学家在膦配体的设计和修饰方面做了巨大的努力。

2008年香港理工大学邝福儿课题组选用商业可得的吲哚作为基本骨架，使用NaH作碱去质子化，与不同的酰氯反应得到一系列N-取代的吲哚1a-1e，制备了一系列P,O-型吲哚基膦配体。吲哚环上2号位的氢是相对酸性的，在丁基锂的作用下发生锂化反应，锂化中间体被各种ClPR₂捕获，生成一系列相应的吲哚基膦配体2a-2h（图1）。上述反应历程也可以通过一锅法进行。

图1

这类P,O-型吲哚基膦配体拥有一对软的P配位点和硬的C=O配位点，同时具有吲哚骨架，在Suzuki-Miyaura反应中表现出优异的活性。以芳基氯和芳基硼酸作为底物，邝福儿课题组对反应条件进行了筛选，最优反应条件为：Pd(OAc)₂作为催化剂，2b作为配体（金属/配体比例为1：3）， K₃PO₄·H₂O作为碱，THF作为溶液，100^oC下反应24小时（图2）。该反应具有良好的底物普适性，富电子和缺电子的芳基氯、邻/间/对位甲基取代的苯硼酸均是合适的底物。此外，该反应条件还可以兼容杂芳基氯，在较低的催化载量下，需要4当量配体与金属配位，这一结果表明杂芳基氯化物也是Suzuki-Miyaura偶联的有效底物。烷基硼酸与芳基氯偶联也取得了成功，以87%的收率获得了偶联产物4-正丁基苯乙酮。相关工作发表在J. Org. Chem. 2008, 73, 7803-7806。

图2

2020年，该课题组对P,O-型吲哚基膦配体进行了进一步的修饰，新设计的配体具有“锁”的切换功能，通过C-N键的旋转延长不饱和钯络合物的催化剂寿命。通过改变吲哚环5位的取代基，调节P-供体的电子丰度，进而达到协同催化效果。作者使用一锅法，从商业可得的5-取代吲哚出发，经过N-H脱质子化、与N,N-二异丙基氨基甲酰基氯反应后，经正丁基锂锂化，与二烷基膦氯生成目标配体L1-L7（图3）。

作者将P,O-型吲哚基膦配体应用于非活化的4-氯甲苯和具有立体位阻的2,6-二甲基苯基硼酸的偶联反应（图4）。有趣的是，配体远端的5-苯基基团对偶联效率有负面影响(L2 vs. L7)，5-卤代基团对反应有抑制性(L3 and L4 vs. L7)，这一结果可能是由于P原子的电子云密度降低，从而降低了亲电试剂的氧化反应速率。因此，强吸电子5-三氟甲基取代的配体导致了更低的收率。5-供电子基团如甲基、甲氧基均提高了反应效率(L1 and L6)。将膦原子上取代基替换为异丙基和苯基均减弱了反应活性。最终选用5-甲氧基取代的配体L1作为最佳配体对反应普适性进行考察。

图3

图4

非活化的芳基氯底物在0.025mol%的催化载量下，能以高达97%的收率获得偶联产物。酮、醛、酯和腈等官能团在标准条件下都能很好地兼容（图5）。一系列杂芳基氯化物，特别是含有相邻氮原子的杂芳基氯化物，均能在催化剂含量较低的情况下，以优异的收率获得目标产物。值得说明的是，含有游离NH-吲哚底物在0.05mol%的催化载量下，也能以91%的收率获得相应的偶联产物。相关工作发表在Chin. J. Org. Chem. 2020, 40, 3338-3346。

图5

综上所述，P,O-型吲哚基膦配体含有膦、氧两个配位位点，具有“锁”的切换功能，在Suzuki-Miyaura偶联反应中以其较低的催化载量、广泛的底物普适性为联苯类化合物的合成和官能团化提供了有力工具。

注：本公司提供P,O-型吲哚基膦配体及相关产品。