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在我们身体的微观世界里，有一种叫做转甲状腺素蛋白（Transthyretin，TTR）的蛋白质，它虽然不太为大众所熟知，但却在维持身体正常生理功能和健康状态方面扮演着重要角色。今天，就让我们一起了解一下TTR的那些事儿。

TTR基本信息

TTR是55kDa的四聚体蛋白，主要由肝脏、脉络丛和视网膜上皮细胞合成。TTR主要负责甲状腺素和视黄醇（维生素A）在人体内的转运工作。现有研究表明，TTR在各种中枢神经系统疾病、糖尿病和脂质代谢等多种疾病中发挥重要作用。此外，TTR可能在神经保护和促进神经突生长以应对损伤方面发挥作用。

图1. TTR结构及产生部位

（Molecular Neurobiology, Volume 62, pages 2945–2954, (2025).）

TTR与疾病的关联

TTR与转甲状腺素蛋白淀粉样变性（Transthyretin amyloidosis，ATTR）

TTR的异常与多种疾病的发生发展密切相关，其中最为人熟知的就是ATTR。通常，TTR 以稳定的四聚体形式存在。当 TTR 的碱基编码发生突变，或者 TTR 的结构受到外部环境的影响时，TTR 四聚体的稳定性降低，使其容易解离，解离的 TTR 将进一步错误折叠和聚集，从而触发ATTR。根据TTR的来源和基因突变情况，ATTR可分为遗传性淀粉样变性（ATTRv）和野生型淀粉样变性（ATTRwt）, ATTRv是最常见的遗传性系统性淀粉样变性类型, ATTRv 淀粉样变性患者会出现感觉运动性多发性神经病、自主神经功能障碍、心力衰竭、胃肠道紊乱及其他症状, 这些症状通常在发病后 10 年内导致死亡。

图2. ATTR致病过程

（Nature Reviews Cardiology volume 19, pages655–667 (2022)）

TTR与阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease , AD）

除了ATTR外，TTR还与AD存在一定的关联。在AD中，TTR的异常表达可能会影响β淀粉样蛋白的聚集和清除，从而参与疾病的病理过程。现有研究发现，在 AD患者中观察到 TTR 四聚体的改变。在轻度认知障碍 （MCI） 受试者中，检测到 TTR 水平降低，随着疾病进展，降低变得更加明显。近期研究表明，TTR能够通过与Aβ结合，抑制其寡聚化和纤维化，并通过低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）促进Aβ从大脑中的清除。鉴于TTR的淀粉样变性潜力与其稳定性呈负相关，使用能够稳定TTR四聚体结构的药物可能会增加TTR与Aβ的相互作用，提高TTR对AD的神经保护作用。

图3. TTR对 Aβ 原纤维沉积的保护机制

（Molecular Neurobiology, Volume 62, pages 2945–2954, (2025).）

除了ATTR与AD外，TTR还与肿瘤、术后认知功能障碍等疾病存在一定的关联。在肿瘤患者中，TTR的表达水平也可能发生改变，其在肿瘤细胞的生长、侵袭和转移等过程中可能发挥一定的作用。近日，暨南大学邹奕团队通过时序RNA测序分析，发现TTR可作为术后认知功能障碍（Postoperative cognitive dysfunction，POCD）的新型生物标志物。该研究基于小鼠行为学实验和海马组织的转录组及蛋白组测序，揭示了TTR在POCD小鼠外周和海马中的表达显著低于术前及未发生POCD的小鼠。临床研究表明，POCD患者外周血中TTR水平也显著降低。这一发现为POCD的早期诊断和干预提供了新的视角，未来可能通过靶向TTR进行药物研发，改善POCD患者的预后。

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参考文献

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