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2型糖尿病（T2D）已成为全球公共卫生领域增长最为迅猛的挑战之一，最新数据显示全球成年患者已突破5.37亿，这一数字在过去20年中增长了三倍多。该疾病以胰岛素抵抗为核心病理特征，现有临床干预手段多聚焦于控制高血糖，但对疾病发生发展的深层分子机制仍缺乏系统认知，这也限制了突破性治疗策略的开发。

此前研究发现N-乙酰转移酶（murine NAT1 （mNAT1）和人NAT2 (hNAT2)）与胰岛素敏感性存在显著关联，然而其具体作用机制仍属未知。NAT1 缺失会让细胞内亚精胺（spermidine）水平下降，亚精胺作为一种天然多胺，具有多种健康益处，与衰老相关的疾病防治和寿命延长有关 ，不过它在胰岛素抵抗和糖尿病进展中的作用尚不明确。

基于以上研究，中国科学院上海有机化学研究所的袁钧瑛团队联合单冰、朱正江共同在Nature Cell Biology（IF 17.3）上发表题为“Spermidine mediates acetylhypusination of RIPK1 to suppress diabetes onset and progression”的文章。研究的核心发现是，mNAT1和hNAT2在受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1）上调节一种涉及乙酰化亚精胺的翻译后修饰，将其命名为乙酰羟丁胺化（acetylhypusination），作用于一种关键的炎症和细胞死亡调节蛋白——RIPK1。这种修饰能够抑制RIPK1的激活，从而减少细胞死亡和炎症反应。实验中，研究者通过给NAT1缺失的小鼠补充亚精胺，成功降低了由RIPK1介导的细胞死亡和糖尿病表型。

研究揭示了血管病变在糖尿病发生和发展过程中的作用，并且指出抑制 RIPK1 激酶有望成为治疗 T2D的潜在方法。

图1. 亚精胺介导的acetylhypusination修饰抑制RIPK1激活

（图源自Nature Cell Biology, November 7, 2024.）

NAT1 缺乏与胰岛素抵抗及代谢紊乱

为了深入了解 NAT1 缺乏对糖尿病的影响，研究人员构建了多种基因敲除小鼠模型。在全身和内皮细胞特异性 Nat1 敲除的小鼠中，他们观察到小鼠出现了胰岛素抵抗、体重增加、脂肪细胞肥大等症状，这些症状在给予亚精胺或抑制 RIPK1 后得到了改善。这表明 RIPK1 在 NAT1 缺乏导致的胰岛素抵抗中起到了关键作用。

在代谢方面，研究人员对小鼠血浆进行了代谢组学分析，发现 NAT1 缺乏会导致血浆中多种代谢物发生变化，包括肉碱衍生物、固醇脂质、脂肪酸、尿素循环氨基酸等。这些变化涉及能量代谢、脂肪代谢等多个重要代谢途径，而抑制 RIPK1 能够使部分代谢物水平恢复到正常水平。这说明 RIPK1 不仅参与了胰岛素抵抗的发生，还对维持正常的代谢功能至关重要。

此外，研究人员还发现，内皮细胞中 Nat1 缺乏会引发血管病变。在小鼠的胰腺和肾脏中，出现了血管完整性受损、内皮细胞和周细胞丢失、炎症反应增强等现象，这些变化与糖尿病肾病等晚期糖尿病并发症密切相关。而抑制 RIPK1 可以有效减轻这些血管病变，提示 RIPK1 可能是预防和治疗糖尿病血管并发症的重要靶点。

临床意义：从动物实验到临床患者的关联

研究人员还将目光投向了临床样本。在对接受冠状动脉搭桥手术患者的血管组织样本分析中，他们发现 T2D患者血管组织中的亚精胺水平显著降低，在糖尿病肾病患者的肾脏活检样本中，RIPK1 处于激活状态。这不仅验证了在小鼠实验中的发现，还进一步证实了亚精胺和PIPK1在人类糖尿病的发生发展中同样起着重要作用。

图2. Nat1条件性敲除小鼠引起血管炎症诱导的胰岛素抵抗和糖尿病肾病表型

可以通过抑制RIPK1激酶活性来阻断（图源自Nature Cell Biology, November 7, 2024.）

研究展望

这项研究不仅揭示了 mNAT1、亚精胺、RIPK1 之间复杂的调控关系，还明确了 RIPK1 在 T2D发病和进展中的关键作用。

研究发现RIPK1介导的血管内皮细胞死亡和炎症对糖尿病的发生和发展起到了重要的作用，可以直接诱导2型糖尿病的发病，促进糖尿病血管并发症的发展以及出现类似糖尿病患者终末期难以治疗的肾损伤，提示了RIPK1是治疗代谢紊乱、糖尿病及终末期血管损伤并发症的重要靶点，为深入研究糖尿病的机理和开发新的治疗手段提供了重要的新思路。

这为开发治疗 T2D及其并发症的新疗法提供了潜在的药物靶点。未来，或许可以通过调节 RIPK1 的活性，比如开发针对 RIPK1 的抑制剂，来改善胰岛素抵抗，减轻血管病变，为众多糖尿病患者带来新的希望。

引用产品

本篇研究使用AntibodySystem的Anti-Hypusine antibody (Hpu24) (货号：RGK08101)进行Western blot分析。

作者使用二氢吡咯 - 5 - 羧酸合成酶（DHPS）和脱氧 hypusine 羟化酶（DOHH）进行了体外 hypusination 反应，这两种酶可修饰 eIF5A 的 K50 位点。炔基-亚精胺探针经点击化学介导的生物素偶联后，在与 DHPS 和 DOHH 进行体外反应后，能够富集重组 RIPK1 激酶结构域，但过量亚精胺的存在会抑制这种富集作用。

进一步分析K140，因为RIPK1上K140位点的乙酰化在Nat1 KO MEFs中比野生型MEFs减少了9倍。作者开发了针对ac-hyp-K140 RIPK1的兔多克隆抗体。该抗体在RIPK1 KO 293T细胞中缺失信号，并通过RIPK1变异型补充（K140R）来验证。在亚精胺处理的RIPK1 KO 293T细胞中重建的WT细胞中，ac-hypo-K140 RIPK1的表达水平升高，在体外 hypusination 反应中也检测到了 ac-hyp-K140 RIPK1、hyp-K50-eIF5A表达水平同样升高。

这些结果表明， RIPK1的K140位点可通过亚精胺介导的hypusination 和 acetylhypusination修饰，从而对RIPK1的激活发挥抑制作用。

AntibodySystem精心开发了高纯度、高特异性和高灵敏度的Hypusine抗体产品，涵盖多个经典克隆：

除了本文介绍的Hpu24抗体助力作者文献登顶之外，最近还收录到2025年2月12日新发表在期刊PLOS ONE的文献Development of a reliable, sensitive, and convenient assay for the discovery of new eIF5A hypusination inhibitors也引用了AntibodySystem的抗体Anti-Hypusine Antibody (Hpu98)（货号：RGK08103），助力作者提出一种可靠且灵敏的检测Hypusine修饰抑制剂的方法——Hyp'Assay，该检测方法对于希望更便捷地研究Hypusine的研究人员来说具有重要意义，同时也是大规模筛选化学文库以发现新的Hypusine抑制剂的宝贵工具。

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