进口药品注册标准《比索洛尔氨氯地平片-JX20210038》杂质AML-2的化学式结构有误，QCS可提供正确的AML-2杂质，保留时间与标准中RRT结果一致。

 

 

 

 

从公开信息可知，比索洛尔氨氯地平片目前过评企业有两家，苑东(成都硕德)和石家庄四药，而山东新时代药业、北京福元医药、浙江花园药业、天大药业(珠海)、山东齐都药业、江西施美药业等十余家药企以新注册分类提交了比索洛尔氨氯地平片的上市申请，均在审评审批中。

 

 

 

AML-2杂质是进口药品注册标准《比索洛尔氨氯地平片-JX20210038》中所收录的杂质，标准中宣称的结构式为：N-(2-{[4-(2-氯苯基)-3-(乙氧基羰基)5-(甲氧基羰基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-2-基]甲氧基}乙基)天冬氨酸(图1-左)，该结构对应QCS标准品编号为RM-A131257（图1-右）。

 

图1：进口药品注册标准中宣称的AML-2结构式

 

近期接到客户反馈，在使用标称结构N-(2-{[4-(2-氯苯基)-3-(乙氧基羰基)5-(甲氧基羰基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-2-基]甲氧基}乙基)天冬氨酸(CAT No: RM-A131257; Amlodipine Impurity 57 (Amlodipine Aspartic Acid Impurity); CAS NO: 400602-35-9)对样品中AML-2进行研究过程中发现异常结果——该结构(CAT No: RM-A131257)在标准条件下进行液相色谱研究进行研究时，其结果与标准方法下典型色谱图中AML-2的峰对应不上。

 

根据客户反馈“使用进口标准中所宣称结构的标准品进行系统适用性考察，除比索洛尔氨地平加成杂质AML-2外，其余五个杂质出峰顺序与相对保留时间与进口注册标准基本一致”。但是标准中杂质AML-2相对保留时间应为1.27，该结构样品实测值为1.0左右(样品峰与API峰几乎重合)。即使更换不同色谱柱进行测试，色谱结果未有明显改变——除AML-2外其余杂质出峰顺序与相对保留时间与进口注册标准基本一致，待研究的AML-2出峰异常（图2为客户反馈的检测数据）。

 

图2：客户标准方法下各杂质的检测数据(唯独AML-2数据异常)

 

 

 

 

接到反馈后，我中心快速响应，立刻成立调查小组，对使用QCS标准品RM-A131257在进行氨氯地平和比索洛尔加成杂质(进口注册标准杂质编号: AML-2)的研究中引起的异常结果进行研究。

 

进口注册标准中所宣称的AML-2结构为氨氯地平和富马酸加合物（参考图1）。因此，我们对该结构式对应的产品(CAT No: RM-A131257)进行了检测数据进行复核，其核磁共振波谱和质谱数据与目标结构吻合，结构确证无误（产品数据如图3）。

 

图3：AML-2标称结构对应产品的检测数据和报告

 

确认产品结构无误后，QCS研发中心对客户反馈的液相结果进行了复验。然而，我们按进口注册标准(比索洛尔氨氯地平片JX20210038)有关物质方法检测，得到了跟客户一样的结果——AML-2并未按标准收录的RRT1.2左右出现，反倒是跟氨氯地平的RT非常接近（图4是AML-2标准收录描述，图5是AML-2按标准方法检测的图谱数据）。

 

图4: 标准关于AML-2的RRT和校正因子的描述

 

图5:我中心按标准条件检测氨氯地平和AML-2杂质的色谱图

 

数据显示，氨氯地平API的RT为19.27min，现有所谓AML-2样品RT是19.37，与API十分接近。甚至，通过尝试不同色谱柱，该结构的液相色谱结果最好的分离效果也仅仅是RRT能到1.02，远没有达到标准收录的RRT=1.2左右。

 

以该样品所测得液相色谱结果与进口注册标准中的结果不符，但是QCS标准物质研发中心经过反复核对，确认该样品与标准中所画的结构是一致的。那么我们不禁开始怀疑，进口注册标准中的AML-2宣称结构式是不是错了？

 

即：比索洛尔氨氯地平复方中存在一个相对保留时间1.27编号为AML-2的杂质，但该杂质并不是标准中所画的N-(2-{[4-(2-氯苯基)-3-(乙氧基羰基)5-(甲氧基羰基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-2-基]甲氧基}乙基)天冬氨酸(CAT No: RM-A131257)，真实的AML-2杂质另有其真正的结构式！

 

那标准收录的AML-2到底是何方神圣呢?

很幸运我们找到了AML-2杂质的真正结构！

 

 

 

通过客户的数据反馈以及我们对现有的“AML-2”的独家研究资料。在经过数月的研究，终于在数百份试验样品中让我们找到了AML-2的真凶，并制得了正确的AML-2标准品。

 

对于未知的探索过程往往是枯燥而乏味的，但是对于最终找到产品产生的机理并验证我们想法的正确时，那种柳暗花明的感觉非言语所能表达。近2个月的探索，我们最终如愿拿到了正确的AML-2产品。

 

以最新生产的AML-2标样与氨氯地平、AML-1混合进样数据显示——真实的AML-2结构样品出峰顺序与进口注册标准一致，AML-2与氨氯地平的相对保留时间(RRT)计算值是1.27(24.678/19.412=1.27)与标准收录的相对保留时间相符。

 

图6：AML-1,AML-2与氨氯地平混合进样数据

 

 

 

从真假AML-2与API的保留时间对比看，我们有理由怀疑进口注册标准(比索洛尔氨氯地平片JX20210038)中所收录的AML-2的结构不对，而是“另有其人”。

 

综上所述，通过本次验证实验，我们发现进口标准中收录的结构与色谱图中是不一致的，应该做这个项目的客户都有此疑问，欢迎客户向我们索取小样以验证AML-2的准确性。