类风湿关节炎治疗药-枸橼酸托法替布片相关杂质研究分享

发布人：深圳振强生物技术有限公司

发布日期:2023/12/5 10:30:00

引言：今天分享辉瑞公司生产的热门品种-类风湿关节炎治疗药-枸橼酸托法替布片相关杂质研究，目前国内托法替布制剂和原料已取得注册批准文号34个，其中制剂批准文号4个，原料药批文30个，现中国海正药业等公司已研制出该药的仿制药并已通过一致性评价。

托法替布(Tofacitinib citrate)，是首个作用机制的JAK通路抑制剂，是一种新型的口服蛋白酪氨酸激酶抑制剂，可以对JAK特定信号转导通路进行调节，防止信号转导因子和转录激活因子（STAT）磷酸化和激活。

目前QCS官网上总共收录了托法替布杂质超99个（扫描文末二维码，查看所有杂质列表），我中心参照《枸橼酸托法替布片》进口注册标准（标准号JX20130251）中，对托法替布主要杂质进行了相关研究，原料药及具体的客户重点杂质结构信息如图1：

图1：托法替布客户重点研究杂质列表

数据来源：QCS标准物质研发中心

根据《枸橼酸托法替布片》进口注册标准（标准号JX20130251）中有关物质方法，我中心主要对以下22个杂质做了定性定位研究，具体的色谱数据详见图2及图3:

图2: 托法替布22个杂质定位图谱和数据汇总

数据来源：QCS标准物质研发中心

图3: 托法替布原料药及进口注册标准规定的8个杂质（不包括代码为PF-05198213的杂质）定位图谱和数据汇总

数据来源：QCS标准物质研发中心

本次研究中QCS研发中心共调取了23个在库杂质产品进行系列研究，并计算了所有杂质产品相对保留时间数据（图4）。虽然本次研究中色谱柱固定相并未跟标准完全一样，但是以枸橼酸托法替布片进口注册标准中收录除代码为PF-05198213的7个代码杂质作为判定依据，实测相对保留时间和标准中的数据基本相符，可以认为本次研究中基本复现了进口注册标准的色谱结果。具体数据见图4：

图4：进口注册标准中代码杂质相关标准及验证数据

数据来源：QCS标准物质研发中心

图5：33个杂质定位图谱和数据汇总

数据来源：QCS标准物质研发中心

本次研究的目的是为了在统一的色谱方法条件下对qcs标准物质研发中心23个产品进行对比研究。从图2数据看，在该色谱条件下同时进样23个杂质，会造成有些杂质发生共流而无法做到有效分离，比如RM-T0603（15&16&45），RM-T0603（00&46），这两组产品无法做到有效分离。

由于产品RM-T060315(CP-733315,托法替布RS异构体)与RM-T060316（CP-733317,托法替布SR异构体）是一对手性异构体，而RM-T060345（CP-733315&CP-733317）是它们的混合物且均为托法替布的非对应异构体，所以本研发中心开发方法将它们进行分离具体的分离图谱如图6，数据汇总见图7：

图6：手性杂质分离混样图谱

数据来源：QCS标准物质研发中心

图7：RM-T060315与RM-T060316手性分离数据汇总

数据来源：QCS标准物质研发中心

以上文数据可以看到多样品混合进样可能对色谱结果存在一定的干扰。为了提供更好的色谱参考信息，QCS标准物质研发中心对本次选取的23个杂质产品额外进行了单独进样测试，结合样品单独测试结果和混合样品结果希望可以给大家提供更全面的托法替布杂质研究参考。如有需要可以联系市场部或者对应的销售同事获取该杂质产品的单独色谱结果，见图8。

图8：托法替布23个杂质单独进样数据汇总

数据来源：QCS标准物质研发中心

如果有您比较感兴趣的产品未在本次研究中涉及，欢迎客户与我们一起探讨。

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