2-羟基-5-硝基3-甲基吡啶

1603-40-3

21901-34-8

1. 在冰水浴中放置一个装有机械搅拌器、加料漏斗和温度计的3颈2L圆底烧瓶。向烧瓶中加入浓硫酸（150mL）。 2. 在125mL锥形瓶中称取2-氨基-3-甲基吡啶（50.0g，0.463mol），并在温水浴中预热至熔化。通过预热的巴斯德吸管将熔化的原料缓慢加入反应烧瓶中，同时保持锥形瓶在温水浴中以防止原料凝固。加入过程中，反应温度升至约45℃，并观察到烧瓶内有白烟/雾生成。 3. 向残留的原料中加入浓硫酸（100mL），并将混合物转移至反应烧瓶中，形成乳白色悬浮液。 4. 预混合浓硫酸（35mL）和70%硝酸（35mL），并用冰水浴冷却后转移至加料漏斗中。待反应混合物内部温度冷却至10-15℃（不低于10℃）后，缓慢滴加预混合的硫酸/硝酸溶液，控制滴加速度使反应温度维持在20-25℃（滴加时间5-10分钟）。 5. 滴加完成后，将冰水浴更换为自来水浴，让反应温度缓慢升至约30℃，然后冷却至室温。此过程需监控反应温度，避免过高。 6. 将反应混合物搅拌过夜后，通过加料漏斗缓慢滴加70%硝酸（35mL）至暗红棕色混合物中，控制滴加速度使温度不超过35℃。此时，将反应烧瓶置于室温下的水浴中。 7. 分批向反应烧瓶中加入水（500mL）。首先缓慢滴加约150mL水，使内部温度逐渐升至50-60℃，同时增加搅拌速率以防止泡沫产生。初始加水过程中有褐色气体逸出。待气体逸出停止且温度不再上升后，快速加入剩余的约350mL水，反应液由深灰棕色变为澄清的橙色溶液。冷却至低于50℃时可能有黄色沉淀形成。 8. 移除水浴，改用加热套，并将加料漏斗更换为冷凝器。将反应混合物（浅橙色或亮黄色溶液）加热至115-118℃，维持1.75-2小时。加热过程中约115℃时有额外气体逸出。 9. 反应完成后，先用冰水浴将反应混合物冷却至室温，然后通过直接加入冰块进一步冷却至0℃。 10. 在布氏漏斗上收集形成的固体，依次用冷水和最少量的冷乙醇、冷乙醚洗涤。真空干燥后得到3-甲基-5-硝基吡啶-2-醇（53.5g，75%收率），为浅黄色固体，熔点228-229℃。 11. 产物经1H NMR、13C NMR、LRMS（ESI）和元素分析确认结构。

参考文献：

[1] Patent: US2010/29684, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 5; 13-14

[2] Journal of Medicinal Chemistry, 2009, vol. 52, # 23, p. 7653 - 7668

[3] Patent: EP2366691, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 9-10

[4] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2015, vol. 23, # 5, p. 985 - 995

[5] Journal of Organic Chemistry, 1949, vol. 14, p. 328,331