BMH-21

BMH-21是一种DNA嵌入剂，与核糖体DNA结合，并抑制RNA polymerase I (Pol I)转录。 BMH-21 causes proteasome-dependent destruction of RPA194, the large catalytic subunit protein of Pol I holocomplex. In U2OS cancer cell line, BMH-21 results in degradation of RPA194 and translocation of NCL with IC50 of 0.05 μM and 0.07 μM, respectively. By causing nucleolar stress, BMH-21 also shows potent inhibition on cell viability. BMH-21 reduces tumor growth in mouse xenografts.

方法A：酰胺类似物的合成（4）。 N-[2-(二甲基氨基)乙基]-12-氧代-12H-苯并[g]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-4-甲酰胺的合成。将12-氧代-12H-苯并[g]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-4-羧酸（50 mg，0.17 mmol）和TBTU（82.9 mg，0.26 mmol）溶于DMF（1 mL）中，加入DbEA（90 μL，0.52 mmol）。室温下搅拌15分钟后，加入N,N-二甲基乙二胺（28.4 μL，0.26 mmol），继续搅拌16小时。反应混合物在搅拌下倒入100 mL冷水中，过滤收集固体，真空干燥，得到目标产物N-[2-(二甲基氨基)乙基]-12-氧代-12H-苯并[g]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-4-甲酰胺（36 mg，0.10 mmol，收率58.0%），为黄色固体。1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ ppm 11.50（br.s，1H），9.10（s，1H），8.91（d，J=5.81 Hz，1H），8.55（d，J=5.56 Hz，1H），8.28-8.34（m，2H），8.12（d，J=8.34 Hz，1H），7.73（t，J=7.45 Hz，1H），7.61（t，J=7.33 Hz，1H），7.05（t，J=7.07 Hz，1H），3.56（d，J=5.05 Hz，2H），2.59（t，J=5.94 Hz，2H），2.40（s，6H）。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ ppm 11.70（br.s，1H），9.10（s，1H），8.94（dd，J=7.33,1.77 Hz，1H），8.73（dd，J=6.82,1.77 Hz，1H），8.29（s，1H），8.12（d，J=8.59 Hz，1H），8.00（d，J=8.34 Hz，1H），7.66（t，J=7.58 Hz，1H），7.52-7.60（m，1H），6.89（t，J=7.07 Hz，1H），3.66-3.77（m，2H），2.71（t，J=6.06 Hz，2H），2.49（s，6H）。MS [M+1]=361。

参考文献：

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 57, # 11, p. 4950 - 4961

[2] Patent: WO2015/143293, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0084