紫檀芪 用途与合成方法
紫檀芪(Pterostilbene),化学名称3，5-二甲氧基-4'-羟基二苯乙烯，是一种存在很广泛的芪类化合物。白藜芦醇(resver atrol, RES)苯环上的3,5-羟基氢原子被甲基替代就成为紫檀芪。其生理活性优于白藜芦醇，而白藜芦醇被美国《抗衰老圣典》列为100种最有效的抗衰老物质之一。紫檀芪最早从檀香紫檀中分离鉴定，在广西血竭、蓝草莓、葡萄和蜂胶中都发现它的存在。研究表明紫檀芪具有抗氧化、抗衰老、抗细胞增殖、抗白血病、抗癌及降血脂、降血糖和抗真菌(其抗真菌活性为白藜芦醇的5倍)等活性。紫檀芪的这些功效作用显示其重要的科研价值和在医药、保健食品及化妆品等领域良好的应用前景。
芪类(stilbenes) 物质是一类植物苯丙素次生代谢途径的主要产物，由于其广泛的生物学活性，近年来吸引了众多研究者的关注。白藜芦醇( resveratrol) 具有抗菌、抗癌、抗炎、抗过敏、降血脂和抗氧化等多方面的药理活性，近年来其抗肿瘤活性受到关注。白藜芦醇不仅可以抑制多发性骨髓瘤和宫颈癌等恶性肿瘤细胞基质金属蛋白酶( matrix metalloproteinase，MMP)的表达，还可通过激动过氧化物酶体增殖物激活受体减少细胞外MMP诱导因子的表达，抑制肿瘤细胞转移。紫檀芪( pterostilbene) 作为白藜芦醇的甲基化衍生物近年来也受到关注，紫檀芪具有和白藜芦醇相似的抗肿瘤活性。 紫檀芪被认为是一个强大的天然抗氧化剂，主要表现在：
1.降低氧化应激和活性氧(reactive oxygen species，ROS)，如过氧化氢(H2O2)和超氧阴离子(O2)；
2.不同细胞系过氧化氢酶的表达增加，如总谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶，超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)等。 紫檀芪可能通过蛋白激酶C 激活还原型辅酶Ⅱ氧化酶，从而刺激中性粒细胞不产生超氧化物超氧阴离子和髓过氧化物酶，其作用在100 μmol /L 时显著下降。因此紫檀芪的效果可能呈剂量依赖性。
有关紫檀芪的概述、天然抗氧化剂、合成路线等是由Chemicalbook的侍艳编辑整理。（2016-01-13） 过量的紫外线( Ultraviolet，UV) 辐射产生大量的活性氧簇，破坏免疫稳态，引发皮肤急性光损伤、老化甚至肿瘤的发生。目前研究表明，中波紫外线(UVB)引起皮肤光损伤的机制复杂，可能与产生ＲOS，包括超氧化阴离子、羟自由基及过氧化氢等造成氧化应激损伤有关。紫檀芪的类似物白藜芦醇已被证实能有效减轻UV 导致的皮肤红斑、水肿等急性炎症反应并减少晒伤细胞形成。实验探究紫檀芪在急性及慢性UVB中对SKH-1无毛小鼠影响表明,紫檀芪对于急性UVB( 360 mJ /cm2 ) 造成的损伤，如皮肤增厚、发红，以及光老化相关的皮肤皱纹和老化有预防作用。紫檀芪可有效的预防慢性UVB(180mJ/cm2，3次/周，持续6个月) 诱发的皮肤癌，而对照实验的白藜芦醇则没有这种效果。推测可能是紫檀芪通过维持谷胱甘肽的含量、过氧化氢酶、超氧化物和谷胱甘肽过氧化物酶的活性来保持皮肤抗氧化防御能力以及利用作为生物标志物的8-羟基-2'-脱氧鸟苷、蛋白质羰基和异前列烷来抑制UVB诱导的氧化损伤。 皮肤肿瘤是目前范围内最常见的人类肿瘤之一。流行病学资料显示，在皮肤肿瘤中UV 辐射是主要的致癌物。UV 照射刺激异常的皮肤细胞克隆增生，导致细胞通过多个信号转导通路癌变。
很多植物化合物对化学诱导的小鼠皮肤肿瘤有抑制作用，如白藜芦醇、葡萄籽提取物等。通过抑制表皮过度增生和细胞增殖，调制中间细胞生物标志物的存活；降低炎症标记COX-2，癌基因突变和细胞凋亡从而抑制皮肤肿瘤的发生。白藜芦醇能60% 的减少由二甲基苯蒽/巴豆油诱发的小鼠皮肤乳头状瘤，通过延长肿瘤发生的潜伏期，降低乳头状瘤发病率，并使每只小鼠的肿瘤数目呈剂量依赖性减少。实验表明，紫檀芪通过改变细胞周期来抑制癌细胞的生长，诱导细胞凋亡，在体内抑制肿瘤生长和转移。此外，紫檀芪和白藜芦醇可通过显著激活Nrf2 来增强抗氧化酶的表达，如血红素加氧酶-1 和谷胱甘肽还原酶。紫檀芪还可通过溶酶体膜通透性来诱导肿瘤细胞的死亡。
黑色素瘤由于侵蚀性强、转移发生早、死亡率高，而成为恶性程度较高的皮肤肿瘤。研究表明，紫檀芪和槲皮素抑制转移性黑色素瘤的生长和转移。机制包括: 抑制大鼠肝窦内皮细胞的黏附分子1 表达，从而降低B16M-F10细胞粘附到内皮细胞，同时抑制转移性细胞Bcl-2 表达，减少血管内皮细胞的细胞毒性。 由于天然资源中紫檀芪含量低, 提取成本高, 大大限制了紫檀芪在功能食品上的推广应用。
以3，5-二甲氧基苯甲酸和对羟基苯甲醛为主要原料，经还原、氯代、Arbuzov 重排和Witting-Horner 反应得到紫檀芪。
3，5-二甲氧基苯甲醇(1)的合成
在150mL三口烧瓶中，冰浴下依次加入四氢呋喃40mL，硼氢化钠4.0g(0.1mol) ，开启磁力搅拌器。再缓慢加入原料3，5-二甲氧基苯甲酸7.29g(0.04mol) ，搅拌30min后，缓慢滴加2.64mL浓硫酸的四氢呋喃溶液10mL，1h内滴完。撤去冰浴，常温反应。TLC监控(EA∶石油醚=1∶4)原料反应完后缓慢滴加5mL甲醇，再加入2.0mol/L氢氧化钠溶液50mL，升温至90 ℃加热反应2h，冷却至室温。用乙酸乙酯萃取(50mL×3) ，合并有机相，用蒸馏水洗涤(50mL×3) ，无水硫酸干燥，减压脱除溶剂后得白色粗品。粗品用乙醇/水重结晶得白色针状晶体。
3，5-二甲氧基苄氯(2)的合成
在150mL三口烧瓶中，冰浴下依次加入DMF(N，N-二甲基甲酰胺)30mL、3，5-二甲氧基苯甲醇3.02g(0.018 mol) 、三乙胺3mL，开启磁力搅拌器，待溶液澄清后，缓慢滴加3 mL 二氯亚砜的DMF 溶液。滴完后撤去冰浴，室温反应，TLC监控反应进程(EA∶石油醚=1∶10) 。待反应完毕(约5h)，将反应液倒入冰水混合物中，静置2h，过滤得白色固体，粗品乙醇/水重结晶，无水硫酸钠干燥得淡黄色固体。
3，5-二甲氧基苯甲氧基膦酸二乙酯(3) 的合成
将2.94g(0.0158mol) 3，5-二甲氧基苄氯和5.5mL(0.0315mol) 亚磷酸三乙酯置于三口烧瓶中，加热至140 ℃反应5 h 后冷却至室温，减压蒸馏除去过量的亚磷酸三乙酯，得橘红色油状物。
4-( 四氢-2H-吡喃-2-氧基) 苯甲醛(4)的合成
在150mL三口烧瓶中，冰浴下依次加入二氯甲烷30mL，对羟基苯甲醛2.94g(0.0236mol)，对甲苯磺酸吡啶嗡盐0.61g( 0.00236mol) ，开启磁力搅拌器，缓慢滴加二氢吡喃3.3mL( 0.00236mol)的二氯甲烷溶液。加完后撤去冰浴，自然升温至室温，TLC监控反应(EA∶石油醚= 1∶5) 完成后(约3h)，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用50mL氢氧化钠溶液、5%稀盐酸和蒸馏水洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得淡黄色液体。
紫檀芪(6)的合成
向所得油状物中加入20mL DMF，和0.45 g(0.008 mol) 甲醇钠，搅拌30 min，冰水浴下滴加3.25g (0.0158mol) 4'-四氢吡喃苯甲醛的DMF 溶液20mL，滴加完毕后升温至100 ℃ 反应1h，降温至室温后反应过夜。将反应液倒入200mL冰水中，用浓盐酸将溶液pH 值调到4～5，室温搅拌6h。用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用蒸馏水洗涤(50mL×3) ，减压脱除溶剂后得到油状物粗品，乙醇重结晶得产品紫檀芪。
图1为紫檀芪的合成路线
芪类(stilbenes) 物质是一类植物苯丙素次生代谢途径的主要产物，由于其广泛的生物学活性，近年来吸引了众多研究者的关注。白藜芦醇( resveratrol) 具有抗菌、抗癌、抗炎、抗过敏、降血脂和抗氧化等多方面的药理活性，近年来其抗肿瘤活性受到关注。白藜芦醇不仅可以抑制多发性骨髓瘤和宫颈癌等恶性肿瘤细胞基质金属蛋白酶( matrix metalloproteinase，MMP)的表达，还可通过激动过氧化物酶体增殖物激活受体减少细胞外MMP诱导因子的表达，抑制肿瘤细胞转移。紫檀芪( pterostilbene) 作为白藜芦醇的甲基化衍生物近年来也受到关注，紫檀芪具有和白藜芦醇相似的抗肿瘤活性。 紫檀芪被认为是一个强大的天然抗氧化剂，主要表现在：
1.降低氧化应激和活性氧(reactive oxygen species，ROS)，如过氧化氢(H2O2)和超氧阴离子(O2)；
2.不同细胞系过氧化氢酶的表达增加，如总谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶，超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)等。 紫檀芪可能通过蛋白激酶C 激活还原型辅酶Ⅱ氧化酶，从而刺激中性粒细胞不产生超氧化物超氧阴离子和髓过氧化物酶，其作用在100 μmol /L 时显著下降。因此紫檀芪的效果可能呈剂量依赖性。
有关紫檀芪的概述、天然抗氧化剂、合成路线等是由Chemicalbook的侍艳编辑整理。（2016-01-13） 过量的紫外线( Ultraviolet，UV) 辐射产生大量的活性氧簇，破坏免疫稳态，引发皮肤急性光损伤、老化甚至肿瘤的发生。目前研究表明，中波紫外线(UVB)引起皮肤光损伤的机制复杂，可能与产生ＲOS，包括超氧化阴离子、羟自由基及过氧化氢等造成氧化应激损伤有关。紫檀芪的类似物白藜芦醇已被证实能有效减轻UV 导致的皮肤红斑、水肿等急性炎症反应并减少晒伤细胞形成。实验探究紫檀芪在急性及慢性UVB中对SKH-1无毛小鼠影响表明,紫檀芪对于急性UVB( 360 mJ /cm2 ) 造成的损伤，如皮肤增厚、发红，以及光老化相关的皮肤皱纹和老化有预防作用。紫檀芪可有效的预防慢性UVB(180mJ/cm2，3次/周，持续6个月) 诱发的皮肤癌，而对照实验的白藜芦醇则没有这种效果。推测可能是紫檀芪通过维持谷胱甘肽的含量、过氧化氢酶、超氧化物和谷胱甘肽过氧化物酶的活性来保持皮肤抗氧化防御能力以及利用作为生物标志物的8-羟基-2'-脱氧鸟苷、蛋白质羰基和异前列烷来抑制UVB诱导的氧化损伤。 皮肤肿瘤是目前范围内最常见的人类肿瘤之一。流行病学资料显示，在皮肤肿瘤中UV 辐射是主要的致癌物。UV 照射刺激异常的皮肤细胞克隆增生，导致细胞通过多个信号转导通路癌变。
很多植物化合物对化学诱导的小鼠皮肤肿瘤有抑制作用，如白藜芦醇、葡萄籽提取物等。通过抑制表皮过度增生和细胞增殖，调制中间细胞生物标志物的存活；降低炎症标记COX-2，癌基因突变和细胞凋亡从而抑制皮肤肿瘤的发生。白藜芦醇能60% 的减少由二甲基苯蒽/巴豆油诱发的小鼠皮肤乳头状瘤，通过延长肿瘤发生的潜伏期，降低乳头状瘤发病率，并使每只小鼠的肿瘤数目呈剂量依赖性减少。实验表明，紫檀芪通过改变细胞周期来抑制癌细胞的生长，诱导细胞凋亡，在体内抑制肿瘤生长和转移。此外，紫檀芪和白藜芦醇可通过显著激活Nrf2 来增强抗氧化酶的表达，如血红素加氧酶-1 和谷胱甘肽还原酶。紫檀芪还可通过溶酶体膜通透性来诱导肿瘤细胞的死亡。
黑色素瘤由于侵蚀性强、转移发生早、死亡率高，而成为恶性程度较高的皮肤肿瘤。研究表明，紫檀芪和槲皮素抑制转移性黑色素瘤的生长和转移。机制包括: 抑制大鼠肝窦内皮细胞的黏附分子1 表达，从而降低B16M-F10细胞粘附到内皮细胞，同时抑制转移性细胞Bcl-2 表达，减少血管内皮细胞的细胞毒性。 由于天然资源中紫檀芪含量低, 提取成本高, 大大限制了紫檀芪在功能食品上的推广应用。
以3，5-二甲氧基苯甲酸和对羟基苯甲醛为主要原料，经还原、氯代、Arbuzov 重排和Witting-Horner 反应得到紫檀芪。
3，5-二甲氧基苯甲醇(1)的合成
在150mL三口烧瓶中，冰浴下依次加入四氢呋喃40mL，硼氢化钠4.0g(0.1mol) ，开启磁力搅拌器。再缓慢加入原料3，5-二甲氧基苯甲酸7.29g(0.04mol) ，搅拌30min后，缓慢滴加2.64mL浓硫酸的四氢呋喃溶液10mL，1h内滴完。撤去冰浴，常温反应。TLC监控(EA∶石油醚=1∶4)原料反应完后缓慢滴加5mL甲醇，再加入2.0mol/L氢氧化钠溶液50mL，升温至90 ℃加热反应2h，冷却至室温。用乙酸乙酯萃取(50mL×3) ，合并有机相，用蒸馏水洗涤(50mL×3) ，无水硫酸干燥，减压脱除溶剂后得白色粗品。粗品用乙醇/水重结晶得白色针状晶体。
3，5-二甲氧基苄氯(2)的合成
在150mL三口烧瓶中，冰浴下依次加入DMF(N，N-二甲基甲酰胺)30mL、3，5-二甲氧基苯甲醇3.02g(0.018 mol) 、三乙胺3mL，开启磁力搅拌器，待溶液澄清后，缓慢滴加3 mL 二氯亚砜的DMF 溶液。滴完后撤去冰浴，室温反应，TLC监控反应进程(EA∶石油醚=1∶10) 。待反应完毕(约5h)，将反应液倒入冰水混合物中，静置2h，过滤得白色固体，粗品乙醇/水重结晶，无水硫酸钠干燥得淡黄色固体。
3，5-二甲氧基苯甲氧基膦酸二乙酯(3) 的合成
将2.94g(0.0158mol) 3，5-二甲氧基苄氯和5.5mL(0.0315mol) 亚磷酸三乙酯置于三口烧瓶中，加热至140 ℃反应5 h 后冷却至室温，减压蒸馏除去过量的亚磷酸三乙酯，得橘红色油状物。
4-( 四氢-2H-吡喃-2-氧基) 苯甲醛(4)的合成
在150mL三口烧瓶中，冰浴下依次加入二氯甲烷30mL，对羟基苯甲醛2.94g(0.0236mol)，对甲苯磺酸吡啶嗡盐0.61g( 0.00236mol) ，开启磁力搅拌器，缓慢滴加二氢吡喃3.3mL( 0.00236mol)的二氯甲烷溶液。加完后撤去冰浴，自然升温至室温，TLC监控反应(EA∶石油醚= 1∶5) 完成后(约3h)，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用50mL氢氧化钠溶液、5%稀盐酸和蒸馏水洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得淡黄色液体。
紫檀芪(6)的合成
向所得油状物中加入20mL DMF，和0.45 g(0.008 mol) 甲醇钠，搅拌30 min，冰水浴下滴加3.25g (0.0158mol) 4'-四氢吡喃苯甲醛的DMF 溶液20mL，滴加完毕后升温至100 ℃ 反应1h，降温至室温后反应过夜。将反应液倒入200mL冰水中，用浓盐酸将溶液pH 值调到4～5，室温搅拌6h。用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用蒸馏水洗涤(50mL×3) ，减压脱除溶剂后得到油状物粗品，乙醇重结晶得产品紫檀芪。
图1为紫檀芪的合成路线
