马来酸伊索拉定

在众多胃粘膜保护剂中,它具有独特的作用机制,即通过增加胃粘膜内的环磷酸腺苷含量,强化胃粘膜上皮细胞的联结,稳定胃粘膜细胞而发挥细胞防御作用。同时它还能增加正常胃粘膜和溃疡边缘粘膜的血流量从而促进粘膜的再生。 健康成人口服本品4mg后从消化道迅速吸收,给药后3.5h达峰值154ng/ml。血中消除半衰期约150h。连续给药试验未见蓄积性异常。尿中代谢物以本品的间羟基化合物为主,其他尚有对羟基化合物及N-氧化物。这些代谢物的药理作用、毒性与原药相比未见显著减弱。健康成人口服本品4mg,80h后,约给药量的7%从尿中排泄,其中原药约占20%。大鼠经口给予14C本品,2h后组织内放射浓度达峰值,以肝、肾、肾上腺及胃中浓度为高。96h内平均尿中排泄29%,粪中63%。 马来酸伊索拉定是由日本新药株式会社研制开发成功的一种新型氨基三嗪类抗溃疡药, 1989 年首次上市, 具有疗效好, 剂量小, 毒性低, 不良反应少等优点；是目前唯一的日服一次的胃粘膜保护剂。本药是促进胃粘膜上皮再生的新型防御机能增强剂, 也是促进胃溃疡组织修复的根治性药物, 在目前众多抗消化性溃疡药物中, 以 H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂占主导地位, 它们都是通过强有力的抑制胃酸分泌而迅速改善溃疡引起的各种症状, 但作用过快, 故易引起组织修复不平缓, 溃疡易复发的问题, 而本药通过增加胃部血流量, 以促进粘膜再生而发挥抗溃疡作用, 并可克服复发率高这一缺点；H2受体拮抗剂及质子泵抑制剂可使溃疡早期治愈, 本药可用于 H2受体拮抗剂及质子泵抑制剂后的维持疗法, 是防止溃疡复发的有效药物, 与质子泵抑制剂合用(奥美拉唑), 可以预防胃癌的发生, 提高治疗效果； 如果本药与枸橼酸铋钾或抗菌药等对幽门螺旋杆菌有抑制杀灭作用的药物联合应用治疗胃炎、胃溃疡则具有更好疗效。因此，本药极具推广价值,有很好的临床应用前景。 本品为白色或类白色结晶性粉末；熔点 181-182°C；沸点：552.2°C 1.以 2, 4-二氯 -6-( 2, 5-二氯苯基 ) -1, 3, 5-三嗪为原料经高温、高压氨解。
2.以 2, 5-二氯苯甲酸或其衍生物酯、酰胺、酸酐或酰氯为原料与 双缩胍 反应 , 收率 分别 为 23% 、 27% 、58% 、 68% 、 43%。
3.以 2, 5-二氯苯腈为原料与双氰胺缩合得伊索拉定 ( 1′) ,再经与马来酸成盐得马来酸伊索拉定，缩合反应较温和 , 收率89%。
4.以 2, 5-二氯甲苯为原料经 氧化、氰 化、环合、成盐得马来酸伊索拉定, 总收率35.4%。
5.以 2, 5-二氯苯胺( 3) 为原料 ,经重氮化和Sandm ey er反应得2, 5-二氯苯腈 ( 2) ,再与双氰胺环合得马来酸伊索拉定的盐基 ( 1′) ,不经精制 ,即与马来酸成盐得马来酸伊索拉定(1),收率较高 ,总收率为 48. 6%
合成路线见图1

图1为马来酸伊索拉定的合成路线
其操作步骤如下：将 2, 5-二氯苯胺 悬浮于水及浓盐酸 ( 40m l)中 ,于- 5℃ ,滴加亚硝酸钠 ( 14g )的水 ( 40m l)溶液 ,于5℃以下反应 1 h,滤去不溶物 ,以 10% 碳酸氢钠 ( 60 ml)中和得重氮盐溶液备用。另取氯化亚铜 ( 50g , 0. 5 mol )溶于水( 70 ml)中 ,滴加氰化钠 ( 62 g )的水 ( 120 ml )溶液 ,生成白色氰化铜悬浮物。 加苯 ( 200m l ) ,冷却至 8℃加入上述制得的重氮盐溶液 ,室温搅拌反应 2h。 分取苯层 ,水 ( 100ml× 2)洗 ,蒸干 ,得粗品 ( 30 g ) ,用乙醇重结晶得2, 5-二氯苯腈 ( 2)；将 2, 5-二氯苯腈 ( 2)( 37 g, 0. 22 mol)和双氰胺 ( 27 g,0. 32 m ol)溶于乙二醇单甲醚 ( 154 m l)中 ,加入氢氧化钾 ( 2. 7g, 0. 048 mo l) ,加热回流 5h。 冷却后搅拌下倒入水 ( 760m l)中 ,析出结晶 ,过滤 ,水洗至中性 ,干燥得粗品伊索拉定 ( 3)将 3粗品 ( 55 g, 0. 214 mol)和马来酸( 30 g , 0. 258 m ol)溶于二 烷 ( 1000 ml )中 ,100℃加热反应 1h。 放冷 ,析出沉淀 ,过滤 ,干燥 ,得粗品 ( 81g )。用 30倍量 95% 乙醇 (含0. 5% 马来酸 ) 重结晶 , 得马来酸伊索拉定 ( 1)。
6.以廉价的对二氯苯为起始原料, 经酰化得 2, 5-二氯苯乙酮 , 溴仿反应制得 2,5-二氯苯甲酸 ,克服了用高锰酸钾氧化2 , 5-二氯甲苯制备 2 , 5-二氯苯甲酸产生大量二氧化锰废料的弊病;改用羟丙基甲醚为溶剂,避免了有毒溶剂二氧六环在药品中的残留以及对环境的污染 。 合成路线见图2

图2为马来酸伊索拉定的合成路线
其操作步骤如下：取对二氯苯和无水三氯化铝加入反应瓶中, 室温下滴加氯乙酰，加热至 150℃, 搅拌反应1 h , 冷却 , 倾入 100 m L 冰水中 , 分出有机层 , 水层用氯仿提取,有机层合并干燥 。蒸去有机溶剂,剩余液减压蒸馏, 收集 152 ～ 154℃/1.3 kPa 馏分,得浅黄色油状液体 2 , 5-二氯苯乙酮(3)；将氢氧化钠溶入水中,冷却至 0～ 5℃, 滴加液溴，再滴加 2,5-二氯苯乙酮，滴毕, 室温反应 2 h 。分去溴仿层 ,水层用盐酸调 pH 值至3 , 过滤 , 水洗 , 干燥得浅黄色固体 , 乙醇重结晶 , 得白色结晶2 , 5-二氯苯甲酸(4)；取 2,5-二氯苯甲酸，对甲基苯磺酰胺和五氯化磷加入反应瓶中 , 搅拌均匀后加热至220 ℃反应 1 h 。 冷却后 , 加入热水 100 m L , 过滤 ,水洗 ,干燥得黄色固体, 乙醇重结晶, 得白色结晶2 , 5-二氯苄腈(5)；取2 ,5-二氯苄腈， 氰基胍和氢氧化钾加入反应瓶中 , 加入羟丙基甲醚 100 mL ,加热回流3 h , 冷却 , 倾入 300 mL 水中 , 过滤 , 水洗 , 干燥得淡黄色固体, 乙醇重结晶得白色结晶伊索拉定(6)；将伊 索拉定和马 来酸溶于羟丙基甲醚 200 m L , 加热回流1 h ,冷却,过滤,水洗, 干燥得淡黄色固体 ,乙醇重结晶得白色结晶马来酸伊索拉定(1)。
在众多胃粘膜保护剂中 , 它具有独特的作用机制, 即通过增加胃粘膜内的环磷酸腺苷含量, 强化胃粘膜上皮细胞的联结, 稳定胃粘膜细胞而发挥细胞防御作用。 同时它还能增加正常胃粘膜和溃疡边缘粘膜的血流量从而促进粘膜的再生。
本品预处理可防止大鼠由胃内注入0.2mol/ L 盐酸诱发的胃粘膜上皮剥离脱落, 抑制细胞间间隙的扩大;抑制大鼠由口服无水乙醇引起的胃粘膜损伤, 胃粘膜上皮细胞的剥离脱落;抑制 0.2mol/ L 盐酸、乙醇等对胃粘膜有害的物质透入胃粘膜内。 本品能影响大鼠前列腺素、还原型谷胱甘肽及粘液糖蛋白在胃粘膜内的含量, 对水浸应激性溃疡(大鼠)、组胺溃疡(小鼠及大鼠)、阿司匹林溃疡(大鼠)、急性实验溃疡及醋酸胃溃疡(大鼠)、电灼溃疡(犬)以及慢性实验溃疡, 在 1～10mg/ kg 低剂量时仍显示有抗溃疡效用 。 在生理盐水灌胃的大鼠实验中, 未见本品对基础分泌及刺激酸分泌的影响。 本品还能增加犬酸溃疡边缘粘膜血流量及正常大鼠胃粘膜的血流量。还能改善犬由去甲肾上腺素及消炎痛等引起的胃粘膜血流量降低。 未见抗原性, 诱变性及依赖性。 健康成人口服本品 4mg 后从消化道迅速吸收, 给药后 3.5h 达峰值 154ng/ml。 血中消除半衰期约 150h。 连续给药试验未见蓄积性异常。 尿中代谢物以本品的间羟基化合物为主, 其他尚有对羟基化合物及 N-氧化物。 这些代谢物的药理作用、毒性与原药相比未见显著减弱。 健康成人口服本品 4mg, 80h 后, 约给药量的 7%从尿中排泄, 其中原药约占20%。 大鼠经口给予14C 本品 , 2h 后组织内放射浓度达峰值, 以肝、肾、肾上腺及胃中浓度为高。96h 内平均尿中排泄 29 %, 粪中 63%。 1.胃炎的治疗
马来酸伊索拉定在正常剂量下, 对胃酸分泌无影响。 因此非常适合胃炎的治疗。
2.胃溃疡的治疗
多数胃溃疡患者胃酸分泌在正常范围内, 其发病的主要机制是粘膜的防御力削弱, 而不是胃酸分泌过多。 因而胃粘膜保护剂是一类重要的抗溃疡药物。 其中马来酸伊索拉定是一种非常好的胃粘膜保护剂 , 具有良好的抗溃疡效果, 并广泛应用于临床。
(1)胃酸分泌在正常范围内的胃溃疡 ：单用马来酸伊索拉定治疗, 胃溃疡患者 497 例，qd, 4mg/ 次,给药 8周, 内镜检治率为 63%(311/ 497 例), 溃疡缩小有 93%(460/497 例)。 中等以上改善率为 74%(406/ 546 例), 轻度 以上 改善 率为 88%(481/546例)。
(2)胃酸分泌过多引起的胃溃疡 ：目前临床上对这类胃溃疡治疗主要用 H2受体拮抗剂, 质子泵抑制剂或普通的粘膜保护剂。 但溃疡愈合后一年内的复发率高达 60～ 80%, 为了克服上述缺点, 目前采取的较好方法是 H2受体拮抗剂与马来酸伊索拉定联合用药。
(3)胃粘膜直接损伤引起的胃溃疡：:对于长期服用非甾体抗炎药, 过度饮酒, 暴饮暴食等因素导致的胃粘膜损伤引起的胃溃疡, 服用本品可达到治愈的目的。
3.预防胃癌的发生和抑制癌细胞生长
治疗胃溃疡时, 质子泵抑制剂(如奥美拉唑)与马来酸伊索拉定联合用药, 既可增强治疗效果, 又可防止奥美拉唑引起的副作用(如引起胃癌), 具有较好的疗效。
4.抗血管生成(Anti -ang iogenesis)药物
日本的 Nipponshinyaku 公司最近研究发现马来酸伊索拉定是目前唯一具有抑制血管生成的药物。 目前此类抗血管生成药物在进行临床试验阶段。 1.出现皮疹不良反应时，应停药。
2.老年患者应从小剂量(2mg/日)开始，根据反应情况适当调整剂量。 不良反应 常见不良反应为:有时出现便秘、恶心、呕吐等症状。 有时出现 SGOT 、SGPT 、AL -T 、LDH 值轻度上升。 偶发皮疹, 应暂停给药。 有时出现胸部压迫感。 常见不良反应为:有时出现便秘、恶心、呕吐等症状。 有时出现 SGOT 、SGPT 、AL -T 、LDH 值轻度上升。 偶发皮疹, 应暂停给药。 有时出现胸部压迫感。
有关马来酸伊索拉定的概述、理化性质、制备方法、药理作用、药代动力学、不良反应等是由Chemicalbook的丁红编辑整理。（2015-11-2） 白色或类白色结晶性粉末。 治胃溃疡病药。 用于治疗胃溃疡病药