2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酸

21544-81-0

21577-57-1

以4,6-二甲氧基-2,3-二氧代吲哚啉为原料合成2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酸的一般步骤如下： 1. 将3,5-二甲氧基苯胺（199g，1.30mol）溶解于乙醚（5.0L）中，置于5L三口烧瓶中，冷却至0℃。 2. 45分钟后，向溶液中通入HCl气体（227g），保持反应温度在10℃下45分钟。 3. 将反应混合物过滤，用4L乙醚洗涤，随后用乙酸异丙酯在高真空下洗涤，并在45℃下干燥过夜，得到白色固体盐酸盐（242.3g，产率98%）。 4. 将上述盐酸盐（20g，0.05mol）与草酰氯（33mL）混合，装入配有回流冷凝器的三口烧瓶中，加热至外部温度170℃反应2小时，期间蒸馏除去草酰氯。 5. 将烧瓶冷却至0℃，加入甲醇（40mL），加热回流45分钟，趁热过滤，用甲醇（80mL）洗涤，得到黄绿色固体4,6-二甲氧基靛红（17.2g，产率79%）。 6. 将靛红（162g，0.78mol）溶于40% NaOH水溶液（1.5L）中，加热至外部温度70℃，缓慢加入35% H2O2（405mL）。每批加入H2O2后，反应内部温度从64℃升至80℃。 7. 加完后，在70℃下继续反应直至气泡消失，再搅拌2小时，随后冷却至室温并搅拌过夜。 8. 将混合物重新加热至70℃，加入额外的H2O2（75mL），继续搅拌2小时直至反应完成。 9. 冷却至10℃，加入饱和Na2S2O3溶液（150mL），用37% HCl（1.6L）调节pH至8，再用冰醋酸（75mL）调节至pH6，期间保持反应温度不超过40℃。 10. 过滤反应混合物，用水（4L）洗涤，得到棕色固体氨基酸（83.7g，产率55%）。 11. 将氨基酸（82.7g，0.42mol）溶于无水THF（4.2L）中，加入EDCl（89.2g，0.48mol）、HOBT（65g，0.48mol）和NMM（51.3mL），室温搅拌3小时。 12. 加入50% NH3水溶液（83mL），室温搅拌16小时。 13. 加入水（1.25L），用DCM（2×250mL）萃取，合并有机相，用水（2×500mL）洗涤，浓缩后用乙醚（550mL）浆化，过滤，高真空干燥，得到棕色固体4,6-二甲氧基-2-氨基苯甲酰胺（46.7g，产率57%）。 14. 将2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酰胺（1.06g，5.4mmol）、3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛（0.810g，5.4mmol）、K2CO3（0.747g，5.4mmol）和I2（1.645g，6.5mmol）溶于DMF（20mL）中，80℃加热12小时。 15. 冷却至室温，倒入碎冰中，收集固体，通过柱色谱法纯化，得到白色固体2-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮（0.9g，产率51%）。 熔点：291-293℃。

参考文献：

[1] Chemistry - A European Journal, 2010, vol. 16, # 48, p. 14479 - 14485

[2] Patent: CN103319408, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0391-0395

[3] Patent: WO2008/92231, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 56-58

[4] Journal of Medicinal Chemistry, 2006, vol. 49, # 8, p. 2440 - 2455

[5] Patent: US2003/220227, 2003, A1