5-溴喹啉-8-甲腈

573758-03-9

507476-70-2

A. 制备(2R)-2-苄基氨基-丙酸甲酯 (1A) 将苯甲醛 (20 mL, 0.2 mol) 和三乙胺 (TEA, 25 mL, 0.18 mol) 加入至D-丙氨酸甲酯盐酸盐 (25 g, 0.18 mol) 的THF (300 mL) 溶液中，室温反应48小时。反应混合物通过硅藻土过滤（用150 mL THF洗涤）并浓缩。粗产物溶于甲醇 (MeOH, 400 mL)，冷却至0°C。分批缓慢加入硼氢化钠 (7.5 g, 0.2 mol)，反应混合物在0°C下搅拌3小时。反应用1N NaOH (125 mL) 淬灭，浓缩后用二氯甲烷 (DCM, 4×200 mL) 萃取，经无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，浓缩后得到1A，为透明灰白色油状物 (31.7 g, 91%)。 [M + H]+ = 194. B. 制备(3S,6R)-1-苄基-3,6-二甲基-哌嗪-2,5-二酮 (1B) 在0°C下，将(2R)-2-苄基氨基-丙酸甲酯 (1A, 1.0 g, 5.2 mmol) 和N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸 (0.98 g, 5.2 mmol) 加入至DCC (1.07 g, 5.2 mmol) 的DCM (55 mL) 溶液中。加完后，反应混合物升温至室温，搅拌24小时，通过硅藻土过滤（用2×50 mL乙醚洗涤），浓缩。将反应混合物溶于DCM (30 mL)，冷却至0°C，加入三氟乙酸 (TFA, 5 mL)。10分钟后，反应混合物升温至室温，搅拌3小时。反应用饱和NaHCO3 (100 mL) 淬灭，用DCM (3×75 mL) 萃取，经Na2SO4干燥，通过硅胶快速色谱 (EtOAc) 纯化，得到1B，为透明油状物 (0.68 g, 57%)。 [M + H]+ = 233.14. C. 制备(2S,5R)-1-苄基-2,5-二甲基-哌嗪 (1C) 在0°C下，将LiAlH4 (60 mmol, 60 mL的1.0 M THF溶液) 加入至(3S,6R)-1-苄基-3,6-二甲基-哌嗪-2,5-二酮 (1B, 3.48 g, 15 mmol) 的THF (100 mL) 溶液中。加完后，反应混合物在70°C加热24小时。冷却至0°C后，缓慢加入H2O (3.5 mL)、1N NaOH (3.5 mL) 和H2O (3.5 mL) 淬灭。反应混合物通过硅藻土过滤，用THF (100 mL) 和EtOAc (100 mL) 洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩后通过快速色谱 (15% MeOH/CHCl3 含1% TEA) 纯化，得到1C，为透明油状物 (2.43 g, 79%)。 [M + H]+ = 205.16. D. 制备5-溴-喹啉-8-甲腈 (1D) 在0°C下，将NaNO2 (345 mg, 5.0 mmol) 的H2O (2.0 mL) 溶液加入至5-氨基-喹啉-8-甲腈 (770 mg, 4.6 mmol) 的48% HBr水溶液 (2.0 mL) 中。30分钟后，加入CuBr (522 mg, 3.6 mmol) 的48% HBr水溶液 (1.5 mL)。加完后，反应混合物在100°C加热1小时，冷却至室温。用1N NaOH中和至pH 8，用EtOAc (2×100 mL) 萃取。合并有机相，用H2O (100 mL)、饱和NH4OH (100 mL) 洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩后通过硅胶快速色谱 (逐步梯度：DCM至2% EtOAc/DCM) 纯化，得到1D，为白色固体 (550 mg, 51%)。 [M + H]+ = 235. E. 制备(2S,5R)-5-(4-苄基-2,5-二甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-8-甲腈 (1E) 在微波反应瓶中，将(+)-(S)-N,N-二甲基-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基胺 (15.4 mg, 0.035 mmol)、化合物1D (82 mg, 0.35 mmol) 和化合物1C (86 mg, 0.42 mmol) 溶于甲苯 (3.5 mL)，用N2脱气5分钟。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (32 mg, 0.035 mmol)、叔丁醇钠 (50 mg, 0.52 mmol)，反应混合物用N2脱气5分钟。在120°C下微波加热40分钟，用EtOAc (2 mL) 稀释，过滤，浓缩，通过制备型HPLC纯化，得到1E的TFA盐。将1E在饱和NaHCO3水溶液 (10 mL) 中稀释，用DCM (2×10 mL) 萃取，浓缩后得到1E，为黄色薄膜 (17.8 mg, 14%)。 [M + H]+ = 357. F. 制备(2S,5R)-5-(2,5-二甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-8-甲腈 (1F) 将氯甲酸1-氯乙酯 (0.054 mL, 0.5 mmol) 加入至化合物1E (18 mg, 0.05 mmol) 的二氯乙烷 (1 mL) 溶液中。反应混合物在85°C加热18小时，浓缩后溶于MeOH，在65°C加热24小时。反应混合物在饱和NaHCO3水溶液 (10 mL) 中稀释，用DCM (2×10 mL) 萃取，经Na2SO4干燥，浓缩后通过硅胶快速色谱 (10% MeOH/CHCl3 含1% TEA) 纯化，得到1F，为黄色薄膜 (4.5 mg, 34%)。 [M + H]+ = 267.36. G. 制备(2R,5S)-4-(8-氰基-喹啉-5-基)-2,5-二甲基-哌嗪-1-羧酸(4-三氟甲基-吡啶-3-基)-酰胺 (1) 将4-三氟甲基-吡啶-3-基胺 (4 mg, 0.025 mmol) 和三乙胺 (TEA, 0.0035 mL, 0.025 mmol) 的DCM (0.5 mL) 溶液加入至...

参考文献：

[1] Patent: WO2005/40136, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 79