(4-溴苯基)-叔丁氧羰基氨基乙酸甲酯

24424-99-5

42718-15-0

709665-73-6

以二碳酸二叔丁酯和2-氨基-2-(4-溴苯基)乙酸甲酯为原料合成2-(4-溴苯基)-2-叔丁氧羰基氨基乙酸甲酯的一般步骤： 1. 中间体1的合成：将2-氨基-2-(4-溴苯基)乙酸（3g）悬浮于浓盐酸（10ml）和甲醇（10ml）的混合溶液中。反应混合物在室温下搅拌2天。过滤收集白色沉淀，干燥后得到2-氨基-2-(4-溴苯基)乙酸甲酯，为白色粉末（收率49%）。 2. 将2-氨基-2-(4-溴苯基)乙酸甲酯（18g）悬浮于丙酮（15ml）中，加入1M Na2CO3溶液（15ml），随后加入二碳酸二叔丁酯（11当量）。混合物在室温下搅拌4天。过滤收集沉淀，用乙酸乙酯重结晶，得到2-(4-溴苯基)-2-叔丁氧羰基氨基乙酸甲酯，为无色固体（收率38%）。 3. 将2-(4-溴苯基)-2-叔丁氧羰基氨基乙酸甲酯（3.45g）溶于四氢呋喃（52ml）和水（8ml）中。加入乙酸钾（1当量）、1,3-二苯基磷腈（102当量）和Pd(OAc)2（0.04当量）。在150atm的一氧化碳压力下，混合物在50°C下搅拌。反应完成后，冷却至室温，过滤，用MgSO4干燥。减压除去溶剂，残余物通过快速色谱（DCM/MeOH 95/5，含0.5%甲酸）纯化，得到4-(叔丁氧羰基氨基-甲氧基羰基-甲基)-苯甲酸，为浅黄色粉末（收率57%）。 4. 将4-(叔丁氧羰基氨基-甲氧基羰基-甲基)-苯甲酸（175g）溶于DMF（10ml）中，加入二异丙基乙胺（5当量）、HOBt（1当量）和TBTU（13当量）。混合物在室温下搅拌30分钟后，加入4-氨基吡啶（1当量）。继续搅拌2天。减压除去溶剂，残余物溶于DCM（100ml），用1N碳酸氢钠溶液（3×100ml）洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂。残余物通过快速色谱（DCM/MeOH 99/1至95/5）纯化，得到叔丁氧基羰基氨基-[4-(吡啶-4-基氨基甲酰基)-苯基]-乙酸甲酯，为黄色粉末（收率56%）。 5. 将氢氧化锂（12当量）加入叔丁氧基羰基氨基-[4-(吡啶-4-基氨基甲酰基)-苯基]-乙酸甲酯（712mg）的水/丙酮（9:1, 10ml）溶液中。混合物在室温下搅拌18小时后，再加入氢氧化锂（24当量），继续搅拌24小时。反应完成后，用1N HCl中和至pH=7。水层用乙酸乙酯（3×30ml）萃取，合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得到叔丁氧基羰基氨基-[4-(吡啶-4-基氨基甲酰基)-苯基]-乙酸，为黄色粉末（收率56%）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 ppm (s, 9H), 5.20 ppm (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.56 ppm (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.77 ppm (d, 2H, J=6.3 Hz), 7.92 ppm (d, 2H, J=8.3 Hz), 8.47 ppm (d, 2H, J=6.3 Hz), 10.60 ppm (s, 1H)。

参考文献：

[1] Patent: WO2007/6547, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 36-37

[2] European Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 110, p. 43 - 64

[3] Patent: WO2017/8101, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0047