(S)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯

24424-99-5

89467-36-7

790667-49-1

一般步骤：将(S)-2-甲基-1-((S)-1-苯基乙基)哌啶-4-酮盐酸盐（200g，约1.2855摩尔游离碱）溶于水（500mL）中。在室温下，将该溶液加入至二氯甲烷（1L）和碳酸氢钠水溶液（180g NaHCO3溶于1.2L水）的混合物中。随后，加入二碳酸二叔丁酯（280g，1.28mol）的二氯甲烷（500mL）溶液，于20℃下搅拌反应混合物过夜。分离水层，用二氯甲烷（500mL）萃取两次。合并有机层，用水（500mL）洗涤，用无水硫酸镁（60g）干燥，过滤并真空浓缩，得到红色油状物（276.5g）。将该油状物溶解于环己烷（1L）中，通过硅胶（300g）柱过滤。依次用环己烷（2L）和环己烷/乙酸乙酯（1:1，1L）洗脱。真空浓缩滤液，得到1-N-Boc-2(S)-甲基-哌啶-4-酮，为黄色固体（261g，收率95%）。 替代步骤：在一锅法合成中，将N-(S)-1-苯基乙基-2(S)-甲基-哌啶-4-酮（200g，0.9208mol）溶于四氢呋喃（200mL）中，加入二碳酸二叔丁酯（214.7g，0.9838mol）的四氢呋喃（200mL）溶液。反应混合物在氮气保护下，加入钯/碳催化剂（10% Pd/C，干燥，10g）。用氮气置换反应器三次，再用氢气置换三次。将反应混合物加热至50℃，在氢气压力（3 bar，约43.5 psi，300 kPa）和搅拌（300 rpm）下氢化过夜。通过薄层色谱（TLC，硅胶板，环己烷/乙酸乙酯1:1）监测反应，直至原料完全消失。反应完成后，冷却至室温，用氮气置换三次。通过硅藻土垫过滤除去催化剂，用四氢呋喃（200mL）洗涤。减压蒸发溶剂（40℃，真空），得到粗产物，为黄色油状物（183.5g，收率93%）。将粗产物溶于正己烷（200mL）中，于20℃搅拌过夜。过滤收集固体，用正己烷（50mL）洗涤，20℃真空干燥，得到1-N-Boc-2(S)-甲基-哌啶-4-酮（78g，收率39%）。将母液减压浓缩至140g残余物，冷却并在20℃搅拌过夜。将悬浮液冷却至5℃，搅拌15分钟，过滤，用正己烷（20mL）洗涤，20℃真空干燥，得到额外的1-N-Boc-2(S)-甲基-哌啶-4-酮（30.6g，收率15%）。

参考文献：

[1] Patent: WO2004/94380, 2004, A1. Location in patent: Page 28; 31-32

[2] Patent: US2012/252778, 2012, A1. Location in patent: Paragraph 0340-0341