迪高替尼

Delgocitinib (迪高替尼)对JAK1, JAK2, JAK3和酪氨酸激酶2具有抑制作用。 在临床前研究中,局部应用delgocitinib|迪高替尼抑制皮肤炎症，改善皮肤屏障功能障碍， 并抑制由IL-31引起的瘙痒。

迪高替尼主要用于治疗成人和12岁以上儿童的中度至重度特应性皮炎，尤其适用于那些对传统疗法反应不佳的患者。

迪高替尼在日本获得批准，用于治疗特应性皮炎。

溴内酯128与苄胺通过SN2反应生成α-氨基内酯129，将胺129与光学纯的酰氯131（通过商业化的酸130与氯化亚砜处理制备）进行酰化反应，得到内酯132。内酯132用LHMDS处理生成烯醇负离子。该烯醇负离子通过SN2取代反应去除氯原子，形成螺内酯133，并以98:2的非对映体比例（dr）和96%的对映体纯度建立两个立体中心。螺内酯133的γ-碳被磷酸酐钾攻击，打开内酯环，生成的羧酸与碘乙烷反应转化为乙酯。最后，用二乙烯三胺处理，释放出酐基，提供一个自由胺，该自由胺通过相应的乙酯中间体环化形成螺内酰胺134。螺内酰胺134中的羰基基团使用氢化铝锂和氯化铝在四氢呋喃（THF）中进行还原，得到二胺135，并以86%的产率将其结晶为丁二酸盐。二胺135与氯代嘧啶并吡咯进行SNAr反应。通过催化氢化反应去除苄基保护基团，经过这两个步骤得到胺137，总产率为92%。胺137与氰乙酰吡唑进行酰胺化反应。胺137与氰乙酰吡唑反应后的产物在正丁醇中重结晶，并添加3 wt%的BHT（丁基羟基甲苯）作为抗氧化剂，得到最终产物迪高替尼，产率为86%，对映体纯度（ee）和非对映体纯度（de）均大于99%。