N-(4-氯-3-吡啶基)-4-[(2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-5-基)甲基]-1-哌嗪甲酰胺

20511-15-3

1093211-85-8

1885-14-9

1346528-50-4

在氮气保护下，向配备有机械搅拌器、热电偶和加料漏斗的2L三颈Morton烧瓶中加入3-氨基-4-氯吡啶（35.0g，272mmol）和甲苯（740mL）。将所得棕色溶液冷却至2℃。一次性加入吡啶（25.3mL，310mmol），随后在30分钟内滴加氯甲酸苯酯（32.6mL，259mmol），控制反应温度不超过5℃。在2-5℃下搅拌7小时后，反应混合物转变为浓稠的黄色悬浮液。在3分钟内加入预冷的K2CO3（53.6g，388mmol）水溶液（216mL），期间最高内部温度为6℃。随后在1分钟内加入固体1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)甲基)哌嗪（66.3g，259mmol）。将混合物缓慢升温至室温并搅拌15小时。加入水（200mL）后，分离甲苯层，用1.8M HCl水溶液（600mL）萃取。水相用甲苯（2×300mL）洗涤。向水层中加入甲醇（500mL），将溶液冷却至5℃，通过滴加50wt% NaOH溶液（约50mL）调节pH至8-9，控制内部温度不超过17℃。所得悬浮液在5℃下搅拌2小时，过滤收集产物，用MeOH/H2O（1:1，70mL）洗涤。固体在50℃真空烘箱中干燥24小时，得到N-(4-氯-3-吡啶基)-4-[(2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-5-基)甲基]-1-哌嗪甲酰胺，为黄色/绿色固体（73g，收率69%）。 在配备搅拌棒、热电偶和回流冷凝器的1L三颈Morton烧瓶中加入粗产物N-(4-氯-3-吡啶基)-4-[(2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-5-基)甲基]-1-哌嗪甲酰胺（98g，239mmol）和乙酸异丙酯（318mL）。将悬浮液加热至65℃，加入活性炭（10.0g），在65℃下搅拌1小时。随后将混合物加热至80℃，通过硅藻土垫快速过滤。滤液缓慢冷却至室温后，置于冰浴中30分钟。过滤收集固体，用冷的乙酸异丙酯（10mL）洗涤，干燥后得到产物（72g，收率73%）。 在配备机械搅拌器、热电偶和回流冷凝器的2L三颈Morton烧瓶中加入粗产物（191g，465mmol）和乙酸异丙酯（705mL）。将悬浮液加热至65℃，加入活性炭（11.2g），在65℃下搅拌1小时。随后将混合物加热至75℃，快速过滤。滤液缓慢冷却至室温过夜，再置于冰浴中30分钟。过滤收集固体，用冷的乙酸异丙酯（40mL）洗涤，50℃真空烘箱中干燥72小时，得到淡黄色固体产物（161g，收率84%）。 MS (ESI+): m/z calculated for C18H17ClF2N4O3 [M+H]+ 411.1, found 411.1. Elemental analysis calculated for C18H17ClF2N4O3: C, 52.63; H, 4.17; N, 13.64. Found: C, 52.73; H, 4.15; N, 13.62. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 9.36 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 5.3, 0.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.02-6.98 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.54-2.48 (m, 4H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ: 153.49, 144.02, 143.88, 143.28, 142.98, 134.05, 133.09, 131.66 (t, JC-F = 254.6 Hz), 131.55, 123.89, 123.53, 110.03, 109.02, 62.28, 52.47, 44.23.

参考文献：

[1] Patent: WO2011/139951, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 24-26