3-(1,1-二甲基乙基)二氢-1,5-二氧-(3R,7AR)-1H,3H-吡咯[1,2-C]噁唑-7A(5H)-甲醛

107-31-3

171284-84-7

1214741-19-1

向装有搅拌器、温度计、回流冷凝管和氮气入口的2 L三颈烧瓶中加入(3R,7aS)-3-(叔丁基)二氢吡咯并[1,2-c]恶唑-1,5(3H,6H)-二酮（100 g，0.5 mol）、CuCl（10 g）、DMI（100 mL）、THF（1.2 L）和甲酸甲酯（100 mL）。将反应混合物冷却至-60℃以下，随后以保持温度不超过-60℃的速率缓慢加入LHMDS（700 mL，1.0 M的THF溶液）。LHMDS加入完毕后，以控制温度不超过-60℃的速率加入TMSCl。将反应混合物在30分钟内缓慢升温至0-10℃，随后在真空下浓缩至250 mL，加入EtOAc（300 mL）。将粗反应混合物在30分钟内转移至预先冷却的柠檬酸（120 g）、水（1 L）和EtOAc（1 L）的混合液中，保持温度在0-15℃之间。用EtOAc（200 mL）冲洗含有粗产物的烧瓶。搅拌10分钟后，分离有机层，依次用12.5%柠檬酸水溶液（800 mL）、10%柠檬酸水溶液（700 mL）和8%柠檬酸水溶液（600 mL）洗涤。向有机层和水（300 mL）的混合物中加入三氟乙酸（30 mL），保持温度在5-15℃之间。加完后，将混合物加热至25℃，搅拌3.5小时。在30分钟内加入20% KHCO3水溶液（200 mL），保持温度低于20℃，随后加入饱和NaCl溶液（500 mL），分离有机层和水层。水层用EtOAc（250 mL）反萃取，合并的有机层用饱和NaCl溶液（500 mL）洗涤。向合并的有机层中加入水（35 mL），真空浓缩至最终体积为100 mL。加入MTBE（400 mL），再次真空浓缩至100 mL。加入额外的MTBE（400 mL），室温下搅拌悬浮液2小时。过滤所得浆液，用MTBE（200 mL）冲洗，45℃下真空干燥12小时，得到(3R,7aR)-3-(1,1-二甲基乙基)二氢-1,5-二氧代-1H,3H-吡咯并[1,2-c]恶唑-7a(5H)-甲醛（70 g，收率61%），熔点为196-198℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.7 (s, 1H), 5.5 (s, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.4 (m, 2H), 0.9 (s, 9H). 13C NMR (400 MHz, CDCl3): 192.0, 181.1, 169.7, 97.6, 73.4, 36.5, 31.7, 30.6, 24.6. ES-MS: [M+H+] calculated for C11H15NO4: 226.10, found: 226.27.

参考文献：

[1] Patent: US2014/31549, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0146; 0147

[2] Organic Letters, 2018, vol. 20, # 6, p. 1509 - 1512