NCB-0846

NCB-0846是一种新型的、口服的Wnt小分子化合物抑制剂，抑制TNIK (TRAF2 and NCK-Interacting Kinase, MAP4K7)的IC50为21 nM。

Target	Value
TNIK (Cell-free assay)	21 nM

NCB-0846抑制Wnt信号，具有抗肿瘤和抗CSC活性。NCB-0846与处于非活性构象的TNIK结合，抑制TNIK的IC50为21 nM。它还能抑制FLT3、JAK3、PDGFRα, TRKA, CDK2/CycA2, 和HGK(>80% at 0.1 μM)。NCB-0846在0.1-0.3 μM的浓度范围内，诱导TNIK磷酸化的TCF加快迁移；并在浓度为3 μM时，抑制TCF4的磷酸化。此外，NCB-0846可抑制TNIK的自我磷酸化。在Wnt3a处理过的HEK293、HCT116(携带CTNNB1突变)、DLD-1（携带APC突变）结直肠癌细胞中，NCB-0846抑制TCF/LEF的转录活性。NCB-0846减少Wnt靶基因AXIN2和MYC的表达以及TNIK靶基因表达，而不影响CCND1的表达。NCB-0846还可在蛋白水平上降低TNIK、AXIN2和cMYC的表达。LRP6和LRP5也受到NCB-0846的影响而下调。在体外，NCB-0846抑制癌细胞生长，使处于sub-G1期的细胞数量增多。它可下调一些假定的结肠直肠CSC标记的表达，如CD44、CD133和ALDH1，减少高表达CSC表面标记（CD44, CD133, CD166, CD29和EpCAM）的细胞数目。NCB-0846还可减少间充质标记的表达（lug, Snail, Twist, Smad2和Vimentin）。然而，胚胎干细胞标记如Oct4, Nanog和Sox2没有被影响。

在Apcmin/+小鼠中，NCB-0846抑制Wnt信号驱动的肠道肿瘤发生，并抑制结肠直肠癌细胞的克隆球形成和肿瘤形成活性。小鼠（免疫缺陷的异种移植瘤模型）的体重在处理以NCB-0846后下降，但会逐渐恢复。Wnt靶基因（AXIN2, MYC 和 CCND1）在异种移植瘤中的表达也减少，NCB-0846可剂量依赖性地降低小肠肿瘤的尺寸和多样性，显著地移植PDXs (patient-derived xenografts)的生长。