舍曲林的合成工艺

盐酸舍曲林是由美国辉瑞公司研究开发的一种高度选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）。1990年舍曲林首先在英国上市，1991年12月获得FDA批准，1992年在美国上市，至今已在世界96个国家地区上市，2005年专利保护期结束。目前国内有15家公司生产舍曲林原料药，26家公司生产舍曲林制剂。

舍曲林的原合成工艺路线如下图所示，该路线以化合物 3,4-二氯苯甲酰氯为原料与苯制得二芳酮与丁二酸二乙酯缩合，然后经脱羧、催化氢化、环合制得得4-(3,4- 二氯苯基)-3,4- 二氢-1(2H)- 萘酮，与甲胺反应生成亚胺，钯碳催化氢化，用 R-(-)-扁桃酸拆分、成盐得到盐酸舍曲林，总收率 20.8%。该路线步骤繁琐，多次加氢，且总收率不高。

改进后的路线此路线以1-萘酚为原料与邻二氯苯在三氯化铝催化下反应得到中间体得4-(3,4- 二氯苯基)-3,4- 二氢-1(2H)- 萘酮，一步反应就得到了该关键中间体，而原工艺需要五步，与甲胺加成脱水得到亚胺，钯碳催化加氢得到消旋舍曲林，经拆分得到产物。操作简单、步骤较少、收率较高，不造成工业污染，适合工业化生产。辉瑞公司凭此盐酸舍曲林的工艺改进获得2002年美国总统绿色化学挑战奖中的更新合成路线奖。

US4536518旧合成路线：1.过量的甲胺（5当量），使用四氯化钛作为该反应的脱水剂，同时在此步反应中使用甲苯、己烷、四氢呋喃作为反应溶剂。该反应生成有害副产物（二氧化钛和甲胺盐酸盐），为了消除生成的副产物，后处理过程需要过滤，由于生成的副产物颗粒细小，导致过滤这一操作非常耗费时间。2.还原这步反应，使用硼氢化钠在甲苯中作为3的还原剂。所得顺式产物和反式产物比为1：1，后在10％Pd / C存在下催化氢化3，所得顺式产物和反式产物比7：3，虽然增加了所需顺式异构体的收率，但它也促进芳环脱氯，从而导致不希望的副产物的形成，如单氯舍曲林和脱氯舍曲林。

US6232500合成路线：1.Pfizer巧妙地利用可溶性差异使2转化为3的反应平衡向3生成方向移动。2和甲胺创造性的在乙醇溶剂中进行缩合反应，利用生成物3在乙醇这类极性较大溶剂中的溶解度低，使得反应平衡向生成亚胺方向移动，避免了使用传统的脱水剂如四氯化钛或分子筛。反应后处理大大简化。2.为了提高还原3这步反应的选择性，Pfizer使用系统设计反应条件法（DOE）筛选，使用Pd/CaCO3(1% w/w to2)作为催化条件，顺式产物和反式产物比为20：1。不仅改善了顺/反产物的选择性，还减少了单氯舍曲林和脱氯舍曲林的产生。此外，这种催化剂被发现在醇溶剂中有更好的表现，从而提供2转化至4中，可以使用相同的溶剂来进一步提升产品的产量和质量。

新工艺的中间3道工序中均无须分离出中间产品，选用对环境影响小的乙醇作为唯一溶剂，极大的节约了溶剂费用并省去了相应的蒸馏和回收工作。未反应的甲胺还可以经蒸馏进行回收。由于亚胺在乙醇中的溶解度很小，可以从反应混合物中沉淀出来，因此在亚胺的生成种无须使用TiCl4。美国1998年开始应用该技术，欧洲2000年开始应用，已取得显著成果，新的工艺产率由原来的20%增加到30%。原料甲胺用量减少60%，二氯苯基四氢萘酮减少45%，d-苯乙醇酸减少20%。，每生产1吨舍曲林所用溶剂由6万加仑减少到6000加仑，每年可少排放440吨二氧化钛-甲胺盐酸盐废料，150吨35%废盐酸和100吨50%烧碱废液。处理工艺废物的成本每年至少减少100,000美元。