熊果酸的抗肿瘤作用

概述^[1]

熊果酸属于萜类化合物，属α－树脂醇型三萜类化合物。熊果酸在自然界广泛存在，存在于熊果和VacciniummacrocarponAit等果实提取物中。在多种水果如苹果、梨等皮的蜡质中也含有它。熊果酸从绝对乙醇中结晶时形成发光的棱柱体，不溶于水，溶于冰醋酸，微溶于乙醇。熊果酸可用做食物的乳化剂。

生物学特点^[2]

熊果酸在自然界植物中的分布极为广泛，已发现上百种植物中存在熊果酸，其中许多植物为传统中药材，在夹竹桃、连翘叶、枇杷叶和白花蛇舌草中熊果酸的含量最为丰富。国内外研究人员主要从植物化学、药理机制、药物活性以及构效关系等方面对熊果酸进行了大量的研究，而针对其药代动力学方面的文献报道相对较少。

熊果酸具有广泛的生物学特性，通常用于抗菌、抗病毒、抗肿瘤和保肝等治疗。目前已知熊果酸主要通过CYP3A4和CYP2C9亚型的CYP450酶降解，这两种CYP450酶主要存在于肝脏，因此，熊果酸主要通过肝脏途径代谢。熊果酸对肝脏的保护作用较强，能够对抗四氯化碳(CCl4)诱发的急性肝损伤和酒精性肝损伤，并预防肝纤维化的形成，还能迅速降低血清中谷丙转氨酶的含量，起到消退黄疸、增进食欲和保护肝功能的作用。

抗肿瘤作用^[2]

1）熊果酸单体的抗肿瘤活性

大量的研究结果显示，熊果酸本身具有明显的抗肿瘤活性，单独使用即可强烈抑制肿瘤组织的生长，并且能够有效杀伤某些对化疗药物具有抵抗作用的肿瘤细胞。在体外实验中，使用10μM-60μM的熊果酸对2种结肠癌细胞系-SW480和

Lovo细胞预处理后，可显著诱导肿瘤细胞的凋亡，SW480和Lovo细胞的凋亡率分别为20%-83%和5%-55%，并呈剂量依赖趋势。在熊果酸对白血病细胞作用的实验中发现，低浓度的熊果酸对急性髓样白血病Kasumi-1细胞具有明显的促凋亡作用，在不同的预处理时间下(24h、48h、72h)，熊果酸对Kasumi-1细胞的半数有效抑制浓度(halfeffectiveinhibitionconcentration，IC50)均小于20μM，提示熊果酸对白血病细胞具有较强的杀伤作用。此外，其他文献也报道熊果酸对于膀胱癌、肺癌和前列腺癌细胞也具有显著的抑制作用。

2）熊果酸提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性

熊果酸除具有单独的抗肿瘤活性外，还可提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，能够与某些常规化疗药物产生协同抗肿瘤疗效。采用125μM的熊果酸联合50μM的5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)处理食管癌YES-2细胞，相互作用指数为0.95，提示二者存在协同作用。

熊果酸联合卡培他滨(Capecitabine)进行的体外和体内实验结果显示，熊果酸明显降低结肠癌细胞增殖，并有效抑制肿瘤组织的生长，同时熊果酸可通过降低基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、血管内皮生长因子(VEGF)以及细胞黏附分子-1(ICAM-1)的表达，降低肿瘤细胞的浸润和转移能力。另有研究显示，熊果酸对铂类和萜类化疗药物均具有强烈的增敏效果。

3. 熊果酸增强射线对肿瘤细胞的杀伤作用

随着放射治疗在肿瘤治疗中的广泛运用，熊果酸也被用于提高肿瘤细胞放射敏感性的研究，但目前该类报道尚不多见。早期见于1997年Hsu等[28]报道，在小鼠肌纤维肉瘤的实验中，50mg/kg和100mg/kg的熊果酸照射前30min给药，可增强4Gy照射后γ射线对肉瘤的抑瘤率。以30μM的熊果酸处理人前列腺癌DU145细胞24h，在5Gy照射剂量下，与单纯照射细胞比较，细胞凋亡率明显升高。

其作用机制为熊果酸抑制了肿瘤细胞内的还原型谷胱甘肽(glutathione)的合成，从而降低肿瘤细胞的抗氧化能力，使照射后细胞的自由基(freeradical)和活性氧(reactiveoxygenspecies，ROS)含量增加，导致受照射肿瘤细胞的损伤加重。肿瘤放疗常引起放射性皮炎、放射性肺炎以及骨髓抑制等副作用的发生，熊果酸在提高肿瘤细胞放射敏感性的同时，可保护正常组织避免遭受严重的放射损伤。

研究中，熊果酸除了能够提高γ射线的抑瘤率外，还观察到熊果酸预处理可提高外周血白细胞的数量，在急性照射后，白细胞的下降程度小于单独照射，且白细胞降低后易于恢复，同时，熊果酸联合植物血凝素(phytohemagglutinin)共同作用，可有效促进淋巴母细胞的转化，增强放疗后机体的抗感染能力。此外，经熊果酸预处理后，受照射的淋巴细胞脂质过氧化明显降低，并减轻细胞的DNA损伤。熊果酸在照射条件下，对正常造血系统的保护作用，将有利于提高肿瘤靶区的照射剂量，使正常组织能够耐受较高剂量照射。

主要参考资料

[1] 中国大百科全书（化学卷）

[2] 熊果酸在肿瘤治疗中的研究进展

[3] CN200710008809.9从枇杷叶中分离纯化熊果酸的方法