熊果酸治疗肝脏疾病的研究进展

熊果酸是一种天然的五环三萜类化合物，具有抗炎、保肝、抗肿瘤、降血糖等多种药理活性，该天然产物广泛存在于白花蛇舌草、女贞子、乌梅、夏枯草等常见中草药中，本文将简要介绍熊果酸治疗肝病的研究进展。

逆转药物性肝损伤

药物性肝损伤是指化学药物、生物制剂、中药、天然药物、保健品、膳食补充剂及其代谢物甚至辅料引起的肝损伤，严重影响患者的治疗、预后和生活质量。

作为中草药提取物中的天然产物，熊果酸能靶向肝细胞，影响蛋白酶的表达水平，平衡机体的氧化和抗氧化，减轻药物性肝损伤的程度。Zhang等人将药物性肝损伤患者随机分组。治疗组在常规治疗的基础上给予熊果酸缓释片，对照组给予双环醇片。28天后进行疗效评价，研究发现治疗组丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、天冬氨酸转氨酶等肝功能指标明显改善，血清丙二醛含量下降。同一组肝小叶中心区超氧化物歧化酶含量增加，坏死肝细胞恢复。这些结果表明，熊果酸以肝脏为靶点，通过逆转超氧化物歧化酶等酶的活性，保护肝细胞膜和细胞器的生物膜系统，降低脂质过氧化程度，修复受损细胞等。

阻断肝纤维化进展

肝纤维化是许多慢性肝病的常见病理过程，如病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝和酒精性肝病。损伤肝细胞分泌的多种细胞因子可刺激肝星状细胞转化为肌成纤维细胞，诱导纤维化细胞的活化和细胞外基质的沉积，完成损伤肝细胞的修复。然而，当机体无法平衡细胞外基质的合成和降解时，这种基质的沉积会导致肝纤维化。如果没有及时有效的干预，肝纤维化可能演变为肝硬化、肝癌等肝病的终末期。肠道菌群与肝纤维化过程密切相关。肠道和肝脏微生物通过多种途径相互作用，如内分泌和细胞信号途径，促进肝纤维化的发展。

研究发现，熊果酸通过抑制Ras同源基因家族成员A通路成分的表达，阻止细菌进入静脉，降低肠道免疫应答和炎症因子的释放，从而改善肠道损伤和细菌失衡，避免通过肠肝轴加速肝纤维化的进展。此外，熊果酸能够通过抑制肠NOX介导的氧化应激来调节回肠紧密连接蛋白claudin1和claudin1的表达，并降低血清脂多糖和降钙素原的含量。进一步的实验证实，肝纤维化小鼠经熊果酸治疗后，NOX 4和Ras同源基因家族成员A/Rho相关卷曲线圈形成蛋白激酶1的表达降低，微生物区系失衡、多样性、丰富度得到改善，潜在有益细菌数量增加。提示熊果酸通过抑制NOX4/ROS和RhoA/ROCK1信号通路，逆转肝纤维化，减少肝细胞坏死。

抑制肿瘤细胞增殖

PTEN蛋白磷酸张力同源缺失基因是一种具有脂磷酸酶和蛋白磷酸酶双重活性的抑癌蛋白。PTEN基因表达降低可激活PI3K/Akt信号通路，促进多种促血管生成因子的产生，包括血管内皮生长因子，导致细胞凋亡减弱。其他研究表明，PI3K/Akt信号通路通过激活核因子κB和多药耐药基因-1的表达抑制p53基因，参与肿瘤对顺铂、阿霉素、紫杉醇等化疗药物的耐药。熊果酸能上调PTEN的表达，抑制PI3K/Akt信号转导通路，从而抑制人肝癌细胞HepG2的增殖和分化，降低耐药性。