6-溴-2-萘甲酸的制备方法

背景及概述^[1]

6-溴-2-萘甲酸可用作医药合成中间体。如制备阿达帕林，阿达帕林(Adapalene)，是一种萘甲酸衍生物，属第三代维A酸类药物，化学名为6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，系由法国高德美制药公司开发的抗粉刺药物，阿达帕林是一种类视黄醇化合物,与全反式维A酸一样结合特异性的核视黄酸受体，但不同的是它可选择性结合于与角质细胞增生与分化有关的维A酸受体γ，不与胞浆视黄酸结合蛋白结合。其作用机制主要是通过调节毛囊上皮细胞的分化，减少微粉刺的形成。1995年首次在法国上市，国内1999年开始进口，临床用于治疗痤疮和银屑病。6-溴-2-萘羧酸被作为医药品以及农药的中间原料来使用。作为6-溴-2-萘甲酸的制造方法，使6-溴-2-甲基萘在含有低级脂肪族羧酸的溶媒中，在重金属化合物和溴化合物形成的氧化触媒的存在下，在分子状氧中进一步氧化后来进行6-溴-2-萘甲酸的制造的方法。但是，上述方法中具体所述基条件下，进行6-溴-2-萘甲酸的制造时，会有不能无视的量的杂质生成，具有精制不容易的问题。

制备^[2]

6-溴-2-萘甲酸制备如下：

1)在具有环流冷却器，气体吹入管，排出管，温度测定管以及电磁搅拌机的500ｍｌ的玻璃容器内，加入醋酸210ｇ（3.5摩尔），醋酸钴四水合物1.66ｇ（6.66毫摩尔），醋酸锰四水合物1.65ｇ（6.73毫摩尔），溴化钾1.06ｇ（8.91毫摩尔），6-溴-2-甲基萘10.0ｇ（45.2毫摩尔）以及醋酸酐5.2ｇ（51.0毫摩尔）。玻璃容器中的温度保持110℃，一边向玻璃容器内将纯氧以0.2升／分的速度吹入，一边将玻璃容器内的混合物在常压下进行4.5小时搅拌，使6-溴-2-萘甲酸生成的氧化反应进行。反应终了后，反应液冷却到30℃，析出物过滤。得到的过滤物在5ｍｍＨｇ的减压下，40℃干燥，直至恒量。如此，得到纯度99.2％的6-溴-2-萘甲酸未精制品8.29ｇ。

2）在具有环流冷却器，温度测定管以及电磁搅拌机，内部为氮气氛的200ｍｌ的玻璃容器内，将上述的6-溴-2-萘甲酸未精制品8.20ｇ准备。进一步，6％氢氧化钠水溶液97ｇ在玻璃容器内准备，使温度升至90℃，6-溴-2-萘甲酸溶解，变成Ｎａ6-溴-2-萘甲酸后，冷却到25℃，Ｎａ6-溴-2-萘甲酸析出物被得到。得到的析出物过滤，将过滤物回收。然后，在具有温度测定管以及电磁搅拌机，内部为氮气氛的200ｍｌ的玻璃容器内，将所述过滤物准备。进一步，在玻璃容器内加入97ｇ的水，将玻璃容器内的温度升至50℃，使过滤物溶解。向玻璃容器内的水溶液中，滴入36％盐酸5.4ｇ，滴入终了后，50℃1小时保持。保持后使玻璃容器内的温度冷却至25℃，冷却后得到析出物。得到的析出物过滤，过滤物回收，用水110ｇ将过滤物洗净。洗净后的过滤物在5ｍｍＨｇ的减压下，40℃干燥，直至恒量。如此，得到纯度99.9％的淡黄白色的6-溴-2-萘甲酸精制品7.78ｇ。此6-溴-2-萘甲酸精制品的以6-溴-2-萘甲酸未精制品为基准的收率为95.5％。

主要参考资料

[1] CN201811413779.4阿达帕林中间体6-溴-2-萘甲酸酯的合成方法

[2] CN201080069839.0 6-溴-2-萘羧酸精制品的制造方法