噻托溴铵杂质的制备方法

概述^[1][2]

噻托溴铵是一种抗胆碱能药物。勃林格殷格翰公司和辉瑞公司2002年在荷兰和菲律宾上市了噻托溴铵吸入剂，商品名：SpirivaTM。噻托溴铵也是一种长效的抗毒蕈碱药物，对毒蕈碱受体的亚型M1至M5具有相似的亲合性。对于呼吸道而言，它通过抑制平滑肌上的M3受体而发挥药理作用，从而舒张支气管。试验表明，这种拮抗剂是竞争性和可逆的，用于慢性阻塞性肺病(COPD)的治疗。

结构

制备方法^[1]

目前，已经开发了多种制备噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂的方法：例如，勃林格殷格翰公司在中国专利CN1210017C(公告日为2005年7月13日)中公开了一种含噻托溴铵的可吸入粉末剂，首先将较粗粒赋形剂(200M)和较细粒赋形剂(5μm)乳糖一水合物混合得到赋形剂的混合物，然后再与微粉化噻托溴铵一水合物，得到可吸入的粉雾剂。噻托溴铵杂质为噻托溴铵生产过程或储存过程产生的杂质。

噻托溴铵杂质制备如下：将3.3克9，9-二甲基-7-氧代-3-氧杂-9-氮杂-三环[3.3.1.0*2.4*]壬烷溴化物溶于33毫升水中，并在1小时内小时冷却。用1gNaBH4和少量HCOOH反应完成后，加入2.5gNaPF6。抽滤出沉淀的晶体噻托溴铵杂质，洗涤并干燥。产量：4.2克（43％）

主要参考资料

[1](WO2008092832)METHODFORPRODUCINGAMMONIUMHEXAFLUOROPHOSPHATES