米贝拉地尔的药物相关作用

背景及概述^[1-3]

盐酸米贝拉地尔（mibefradil，Posicor，Ro40-5967），也称咪拉地尔，由瑞士罗氏公司研制生产，在欧洲、美国和日本上市，当初适应症为高血压、冠心病心绞痛和心力衰竭。美国批准上市时间为1997年8月，但1998年6月自愿撤市。投入巨资研制的心血管新药在不到1年的时间里就“寿终正寝”了，研发者与生产者都血本无归，其损失是惨重的。检索已经发表的研究其疗效和安全性文献、药品不良反应报告以及药品管理机构采取的措施，进行简要回顾与分析，通过前车之鉴，希望从原研厂家、医疗机构、医生和患者等不同视角，加深对我国新药临床评价研究的认识、加强新药上市再监控和药物相互作用的不良反应评估，以加快我国的新药研发进程。查询我国官方药品数据系统，未发现有国产或进口盐酸米贝拉地尔的相关产品。经PubMed检索mibefradil，到2011年12月17日截止，共有690条文献，与临床相关的156条，其中心血管疾病中高血压68条、冠心病心绞痛43条、心力衰竭24条；临床试验相关的89条。

药理学特性^[2]

米贝拉地尔是四氢化萘类衍生物，是首个新型的T型钙通道拮抗剂，与经典的二氢吡啶类（硝苯地平）、苯并咪唑类（地尔硫）和苯烷基胺类（维拉帕米）钙通道拮抗剂结构不同。虽然它作用于心肌和血管平滑肌的结合位点与维拉帕米的相同，但心脏的副性肌力作用弱，下肢浮肿较轻。研究表明，米贝拉地尔口服后在体内几乎是完全代谢，约3%原型药经尿液排泄。通过酯酶催化水解和细胞色素P450（CYP）3A4介导氧化这两大平行路径代谢，血浆蛋白结合率大于99.5%；po50mg/次或100mg/次，1次/d，可以抑制CYP3A4代谢途径，从而增加母体化合物的生物利用度和半衰期。药物本身抑制CYP3A4代谢途径的强度导致了临床上米贝拉地尔与其他药物的相互作用，最终导致其自愿撤市。对健康者而言，米贝拉地尔po2.5～80mg疗效和剂量呈线性关系，药动学有首过代谢，清除率为（241±76）mL/min，血浆半衰期约为15.0h，稳态分布体积213L；对高血压患者（12例）达到稳态浓度需3d，体内有积累效应；单剂量呈非线性，有自身抑制代谢现象，这就表明其氧化代谢途径的自身抑制导致了它较低的清除率和较长的半衰期，可以低剂量一次保持全天疗效，有个体间的药动学差异[6]。

临床研究^[2]

米贝拉地尔的最初适应症为高血压和冠心病心绞痛，50～100mg/次，1次/d。上市前进行的多中心、大规模、随机、对照临床研究，包括治疗高血压、冠心病心绞痛研究，与二氢吡啶类（氨氯地平）、ARB类（氯沙坦），苯并咪唑类（缓释地尔硫），ACEI类（依那普利）等药物比较，结果均表明其疗效肯定，不良反应少或相当已有的药物。在高血压方面，对本品进行了双盲、安慰剂对照研究，递增本品剂量50、100、150、200mg/次，1次/d，共8d。64例良好耐受150mg，1例在200mg因心动过缓停止试验。血压降低有剂量相关性，的血压降低在150mg后，卧位心率有轻微下降，心输出量增加，PQ间期呈剂量相关性增加，房室传导干扰仅发生在浓度远高于需要降低血压的浓度。儿茶酚胺类、血浆肾素活性和醛固酮变化较小且不一致。对本品与缓释硝苯地平进行了多中心、随机、双盲、平行对照研究。入选对象为肾功能不全的轻、中度高血压患者143例，疗程12周，坐位DBP下降水平和血压正常化试验组均明显优于对照组。两组肾功能的变化和不良反应相似。还有研究观察了本品与硝苯地平对人体自主神经的影响，16例（男10例，女6例），年龄（57.2±2.3）岁，DBP＜95mmHg（1mmHg=133Pa），随机分为硝苯地平（30mg/d）组和米贝拉地尔（50mg/d）组，2周后加量至硝苯地平60mg、米贝拉地尔100mg，继续用药4周。用去甲肾上腺素动力学评估交感神经系统活性（SNSA），用24h动态心电图记录的心率变异性（HRV）评估副交感神经系统的活性（PSNA），用无创性的靶反射敏感性（BRS）综合评估自主神经系统（ANS）。数据显示，米贝拉地尔组比硝苯地平组降DBP更低，两组间SNSA和BRS比较没有显著差异；与硝苯地平组比较，米贝拉地尔组患者增加了连续差异的均方根和高频强度（HFP），从0周到6周LnHFP/Ln总强度比较，米贝拉地尔组有增加，这就提示，L型和T型两种钙通道拮抗剂（CCBs）对SNSA和BRS作用无区别，T型CCBs可以增加PSNA，有独立的心率变化。

通过随机、双盲法研究比较了本品与氯沙坦（ARB）的降压作用和安全性，对象为324例门诊轻、中度高血压病患者，年龄（57±9.2）岁，每日50mg的米贝拉地尔或氯沙坦，各增加到100mg，疗程为12周，结果表明，对轻、中度高血压50mg氯沙坦与50mg米贝拉地尔效果相当，100mg米贝拉地尔比氯沙坦更有降压潜力，安全性相当。采用单中心、双盲、随机药物研究，入选高血压对象48例，比较了本品与依那普利治疗高血压24h动态血压的谷峰比（T/P）（即服药前后两次24h动态血压曲线的相同时刻的血压变化最小差与差的比值）和心脏左室质量（LVM）变化，米贝拉地尔开始剂量为50mg，后递增至100mg，或依那普利开始剂量为20mg，后递增至2×20mg，疗程12周。结果显示，米贝拉地尔组DBP的T/P为86%，依那普利组为75%；2周依那普利组LVM减少明显（P＜0.05），米贝拉地尔组无明显变化，两组安全性相当。

对冠心病心绞痛患者进行了双盲、平行对照研究，比较了氨氯地平5、10mg，缓释地尔硫200、300mg，米贝拉地尔50～100mg，分别合用已有β受体阻断剂治疗的335例心绞痛患者，疗程10周，患者均完成了运动负荷试验（ETT）。结果显示，钙通道阻断剂不能改善患者运动时间或提高负荷量，但都显著延缓发生ST段压低1mm的时间（P＜0.01）。其中，米贝拉地尔组产生的延迟，此效应与心率血压乘积（是心脏作功能力的指标，相当于运动耐量）减少呈线性相关。但是，米贝拉地尔发生严重头晕者更常见（P＜0.05），有19例退出试验，钙通道阻断剂提供更好的延迟运动诱发缺血性心绞痛，但无法忍受的头晕的风险在很大程度上减少了这种益处。另有多中心、安慰剂平行对照研究，米贝拉地尔100～150mg对冠心病心绞痛的无症状心肌缺血发作的疗效高，但夜间有动态心电图的I度房室传导阻滞、心动过缓和短暂文氏发作。由于它对心肌抑制作用微小，扩张动脉血管作用明确，治疗心功能衰竭的临床研究方面也受到关注。有多国的大规模临床研究，用多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照方法，剂量加量研究，比较了本品与安慰剂辅助治疗心功能衰竭患者的疗效和安全性，时间在1994年11月—1996年11月，对象为纽约心脏功能分级II–IV，EF＜35%的2590例心衰患者。结果显示，米贝拉地尔组死亡350例（27%），安慰剂组319例（24.6%），P＞0.05，无显著差异。在安全性上，ECG显示，两组I度房室阻滞和窦缓差异明显，分别为25.9%与14.2%，24.4%与5.3%。结果显示，作为辅助治疗，本品不影响心衰患者的总预后，但与抗心律失常药有潜在的相互作用，尤其与尖端扭转室速（TdP）有关联的药物（如胺碘酮）相互作用明显，这可能是导致本试验早期效果差的原。另有心衰研究中也表明本品的心电图I度房室阻滞发生率8%，且有剂量相关性，头晕7%。

药物相互作用^[2]

米贝拉地尔批准适应症为高血压和冠心病心绞痛，临床中高血压多需要2种或2种以上药物的联合终身治疗，近年来钙通道拮抗剂、ACEI和ARB在临床上使用较为广泛，控制血压长效平稳，且不良反应少，受到医生和患者的认可。米贝拉地尔上市后临床观察报道可能有致命性的破坏心律作用，尤其和相关药物合用时，发生了心源性休克、横纹肌溶解、肾衰竭、恶性心律失常等。在基础研究中，T型钙通道阻滞剂米贝拉地尔作为CYP3A4的抑制剂，在体外实验中可以抑制洛伐他汀、辛伐他汀、西立伐他汀的代谢，同时能够增加辛伐他汀的横纹肌溶解以及增加血液中地高辛的浓度。他克莫司是由细胞色素P450的3A4和2D6代谢，治疗窗窄；米贝拉地尔和他克莫司均为潜在的细胞色素P450抑制剂。有米贝拉地尔和他克莫司合用产生严重药动学的相互作用病例报告，62岁女性患者，肝移植术后，服用他克莫司，为控制高血压使用硝苯地平，因有踝关节水肿明显，用米贝拉地尔取代硝本地平，4d后，患者精神错乱、肾衰竭、血脂升高，这些均与他克莫司的毒性相匹配，他克莫司血液浓度达100ng/mL，接近治疗浓度（5～15ng/mL）的10倍，停服米贝拉地尔和他克莫司1周内症状恢复正常。停服米贝拉地尔8d后，重服他克莫司，其血液浓度在治疗范围。此例不良反应主要为米贝拉地尔抑制了后者代谢酶系统导致他克莫司血浓度异常升高所致。Mullins等报道了4例不良反应，1例抢救未成功死亡，3例幸存，他们均有在米贝拉地尔和β受体阻断剂使用基础上并用二氢吡啶类钙通道拮抗剂的共同特点，结果均产生了致命性的相互作用。

通过米贝拉地尔上市后监测，提示与β受体阻断剂、地高辛、维拉帕米和地尔硫等有严重的潜在药物相互作用，特别是老年患者应慎用。医生准备给患者将米贝拉地尔切换到其他抗高血压药物时，应意识到这些潜在的威胁生命的药物相互作用。另有报告使用药物引起致命性室性心律失常，停用米贝拉地尔后，QTc恢复正常，无TdP和室的发生。英国对米贝拉地尔上市后社区使用的安全性进行了观察研究，使用处方事件监测方法，对米贝拉地尔进行上市后安全性社区观察队列评价研究，收集和分析了1996年英国全科医师开出米贝拉地尔处方的数据，计算了所有报道中事件发生率的密度，并对选定的事件进行进一步问卷随访调查，入选3085例，平均64.5岁，主要指征是高血压占55%，不特异的占33%。80%全科医生认为米贝拉地尔是有效的，停药的主要原因是药物退市（2342名患者），最常见的不良事件和停药原因是疲乏不适、头晕、水肿和头痛。7例严重心动过缓/晕倒是可能的药物本身的不良反应，均为老年（＞65岁），其中6例是可能的药物相互作用的结果。可能的药物相互作用共有11例，与β受体阻断剂有关的9例，其中8例心动过缓和1例晕厥；另1例严重且晕倒的心动过缓患者，在停用米贝拉地尔后24h内服钙通道拮抗剂；1例心跳加速、呼吸困难患者同时合用了索他洛尔和地高辛；53例死亡的原因没有归因于米贝拉地尔。这些结果显示，本品仅在英国上市6个月，但由于潜在的药物相互作用而撤市在3085例使用本品的患者中，监测到11例可能的药物相互作用，涉及β受体阻断剂、二氢吡啶类钙通道拮抗剂、地高辛和索他洛尔，处方事件监测结果有助于理解现实中药物相互作用导致的药品不良事件。

上市的调整过程^[2]

1997年米贝拉地尔先后在美国和欧洲获批准上市。在说明书中警告慎与阿司咪唑、西沙必利、特非那丁等合用，于同年12月增加了说明书中的警告内容，即慎与任何他汀类药物、他克莫司和环孢素合用。临床前研究表明，米贝拉地尔可以抑制肝细胞色素酶CYP3A4，增加心电图QTc，减慢心率，虽在III期临床试验中未发现与他汀类药物相关的不良事件，但上市后不断有报道本品与相关药物合用产生的严重不良反应，同时进一步改变标签不切实际，而且与其他降压药比较无特殊益处，所以经过美国FDA和罗氏公司沟通，罗氏公司于1998年6月自动提出撤市。

主要参考资料

[1]米贝拉地尔缓解糖尿病周围神经病理性疼痛的作用机制：阻断外周的CaV3.2T型钙离子通道

[2]致命性药物相互作用导致米贝拉地尔撤市的简析与启示

[3]米贝拉地尔对大鼠肠缺血再灌注损伤的影响