福沙匹坦相关杂质的制备方法

背景及概述^[1][2]

福沙吡坦二甲葡胺，中文化学名为脱氧‑1‑(甲氨基)‑D‑山梨醇[3‑[[(2R，3S)‑2‑[(1R)‑1‑[3，5‑二(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3‑(4‑氟苯基)‑4‑吗啉基]甲基]‑2，5‑二氢‑5‑氧代‑1H‑1，2，4‑三唑‑1‑基]磷酸盐(2：1)，分子式为C23H22F7N4O6P·2C7H17NO5，分子量为1004.83，为白色至类白色粉末，无臭，有引湿性，在甲醇和水中易溶，在无水乙醇中极微溶解，比旋度为+28°～+33°，主要用于治疗化疗过程中引起的恶心和呕吐。现有技术中，福沙吡坦二甲葡胺的合成方法有如下几种：1）阿瑞吡坦与焦磷酸四苄酯在碱作用下，反应生成粘稠油状的双酯产物，再与葡甲胺在氢化条件下成盐，此工艺中的双苄酯为粘稠状液体，无法提纯，且性质不稳定，易分解，不适合作为生产过程的中间体储存。2）以阿瑞吡坦为原料，与焦磷酸四苄酯反应生成双苄酯产物，在甲醇中脱去一个苄基生成单苄酯产物，再与葡甲胺在氢化条件下成盐，采用此工艺中间体双苄酯不经处理，直接在甲醇中转化成单苄酯，单苄酯为固体，性质稳定，能够保证成品的质量，同时简化生产操作。为了适合工业化的生产，寻找一种原料易得、反应条件温和可控、工艺过程简单以及收率高的福沙吡坦二甲葡胺的制备方法具有重要的意义。福沙匹坦相关杂质为制备福沙吡坦二甲葡胺过程中产生的杂质。

制备^[1]

福沙匹坦相关杂质制备如下：

步：起始原料阿瑞匹坦（SM001）的制备工艺：

1）(R)‑1‑(3，5‑二(三氟甲基)苯基)乙基‑1‑醇的合成，操作步骤包括：

350mL甲基硫醚硼烷和120mL（s）‑CBS溶于2.5L甲基叔丁基醚，冷却至‑5℃。

1.5kg的3，5‑二（三氟甲基）苯乙酮溶于5L甲基叔丁基醚，缓慢滴入上述体系。

滴加结束，继续搅拌1小时后，滴入1.5L浓度为1mol/L的盐酸和1.5LN，N‑二甲基甲酰胺的混合溶液，保持反应体系温度小于10℃，室温搅拌1小时。加入4L正己烷萃取，有机层水洗（4L*2），饱和食盐水洗涤（4L），无水硫酸钠干燥，浓缩，冷却，氮气吹干，得白色固体1.43kg，产率为94%，Mp为52‑53℃，[α]D25=+23.2°（c=1，MeOH）。

2）4‑苄基‑2‑羟基‑1，4‑噁嗪‑3‑酮的合成，操作步骤包括：

2.8kg的N‑苄基乙醇胺溶于8.5L四氢呋喃，加热回流。滴入3.8L50%乙醛酸水溶液，滴加结束，加热回流21h。减压蒸除四氢呋喃，加水8.5L，冷却至室温，抽滤，水洗，40℃下真空干燥，得白色固体2.6kg，产率为68%，Mp为132‑134℃。

3）(2R，2αR)‑4‑苄基‑2‑[1‑[3，5‑二(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑1，4‑噁嗪‑3‑酮的合成，操作步骤包括：1kg4‑苄基‑2‑羟基‑1，4‑噁嗪‑3‑酮溶于2.5L乙腈，冷却至5℃，滴入1.3kg三氟乙酸酐，保持反应温度低于35℃，滴完继续搅拌1h。1.2kg(R)‑1‑(3，5‑二(三氟甲基)苯基)乙基‑1‑醇溶于1.5kg乙腈，加入上述体系中，再加入310mL三氟化硼乙醚溶液，室温搅拌2h。反应液滴入4L浓度为5mol/L的氢氧化钠水溶液，保持反应温度低于25℃，再加入1.5L水，1.5kg四氢芳樟醇。常压蒸馏至气相温度到92℃，冷却至50℃，加入10L正己烷，萃取，分液。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除部分正己烷，冷却至室温，加入少量(2R，2αR)‑4‑苄基‑2‑[1‑[3，5‑二(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑1，4‑噁嗪‑3‑酮作为晶种，继续冷却至t<‑10℃。形成晶床后，加入300g四氢芳樟醇钾，混合均匀，保持体系温度‑5—12℃，搅拌过夜。加入200mL冰醋酸，搅拌0.5h，滴入2.5L5%的碳酸氢钠水溶液，搅拌至无气泡逸出，加入10L正己烷，加热至50℃，萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除部分正己烷，加入少量(2R，2αR)‑4‑苄基‑2‑[1‑[3，5‑二(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑1，4‑噁嗪‑3‑酮作为晶种，在0‑5℃下保持温度2h，抽滤，50mL冷却正己烷洗涤固体，50℃真空干燥，得白色晶体1.1g，产率为50.2%，Mp为92‑93℃，[α]D25=+47.6°（c=1，MeOH）。

4）[2R‑2α(R*)，3α]]‑2‑[1‑[3，5‑二(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3‑(4‑氟苯基)‑3‑吗啉盐酸盐的合成，操作步骤包括：800g(2R，2αR)‑4‑苄基‑2‑[1‑[3，5‑二(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑1，4‑噁嗪‑3‑酮溶于800mL四氢呋喃，冷却至15℃。滴入3L0.8M的对氟苯基溴化镁的四氢呋喃溶液，保持反应温度低于25℃，滴完继续搅拌1h。冰冻冷却至0℃，滴入1.5L的冰冻甲醇，保持反应温度低于10℃。

680g对甲苯磺酸溶于1.5L甲醇，加入反应体系。加入80g5%的钯碳，并将反应液转入氢化釜。0.4MPa氢气压力下反应10h。反应结束，滤去钯碳，减压蒸除溶剂，加入560g的碳酸氢钠、670g的柠檬酸钠、8L水以及5L的4‑甲基‑2‑戊酮，搅拌0.5h。滤去残余钯碳，分液，有机层中加入200g浓盐酸，搅拌1h。减压蒸除溶剂，加入2L的4‑甲基‑2‑戊酮，搅拌，冷却至室温。抽滤，固体40℃烘干，得白色固体650g，收率为77%，Mp为249‑250℃，[α]D25=+77.2°（c=1，MeOH）。

5）阿瑞匹坦的合成，操作步骤包括：

1.1kg[2R‑2α(R*)，3α]]‑2‑[1‑[3，5‑二(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3‑(4‑氟苯基)‑3‑吗啉盐酸盐溶于4L的DMF中，冷却至0℃，加入1.2kg的碳酸钾。400g的3‑氯甲基‑1，2，4‑三嗪‑酮溶于3L的DMF中，滴入反应体系中。两小时后用TLC观察，原料消失，升至室温，加入40L水，搅拌，抽滤，水洗，固体干燥后用无水乙醇（10L）和水（7L）重结晶，抽滤，固体50℃真空干燥，得白色晶体900g，即为阿瑞匹坦，产率为70%，Mp为254‑255℃，[α]D25=+67.9°（c=1，MeOH）。

第二步：中间体[3‑[[(2R，3S)‑2‑[(1R)‑1‑[3，5‑双(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3‑(4‑氟苯基)‑4‑吗啉基]甲基]‑2，5‑二氢‑5‑氧代‑1H‑1，2，4‑三唑‑1‑基]磷酸单苄酯（福沙匹坦相关杂质）的制备，此中间体用S100902编号代替，操作步骤包括：

在50L反应釜中充满氮气，将1.6kg阿瑞匹坦、2.2kg焦磷酸四苄酯（TBPP）和16L干燥的四氢呋喃投入釜中，冷却‑5℃，滴入4.8L的2M六甲基二硅基氨基钠的四氢呋喃溶液（NaHMDS），保持反应温度‑5‑0℃，滴加1.5‑2h结束，保持‑5‑0℃搅拌2h，TLC检测（二氯甲烷：甲醇=20：1），待原料（SM001）消失，将反应液倒入预先冷却的甲基叔丁基醚和饱和碳酸氢钠各32L的混合溶液中，搅拌，静置分液，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、8%的硫酸氢钠水溶液和水各20L洗涤，有机层在20℃下减压浓缩干，得橙色粘稠状液体，稍冷，加入3L的甲醇，搅拌溶解，继续在20℃下减压浓缩，得橙色粘稠状液体，即得中间体，用S100901编号代替。将中间体S100901和16L干燥甲醇投入充满氮气的50L反应釜中，加热，45℃下反应20h。反应结束，将反应液冷至室温后，在0‑5℃下搅拌1h，抽滤，固体用2.5L甲醇洗涤后，在25℃下真空干燥12h，得1.56kg中间体S100902，收率73%。

主要参考资料

[1]CN201310105801.X一种福沙吡坦二甲葡胺的合成方法