利洛司酮的作用机理及应用

背景及概述^[1]

利洛司酮与Ru486的化学结构相近，同为炔诺酮C₁₁、C₁₇取代化合物。其与米非司酮的结构差异仅在与抗糖皮质激素活性强弱有关的C_17α取代基，利洛司酮为17-丙烯醇基，米非司酮为17-丙炔基。此点结构上的微小变化很好地分化抗孕激素与抗糖皮质激素活性。抗孕激素作用为米非司酮的1～3倍，而抗糖皮质激素活性仅为米非司酮的10%。利洛司酮不具孕激素样作用，它与雌、雄激素受体及盐皮质激素受体几乎无亲和力，因此不显示相应的激素及抗激素活性。利洛司酮能促进早孕妇女子宫蜕膜腺细胞PG的合成与释放，抑制PG的分解代谢，使局部PG含量增高，发挥抗早孕作用。但是最近文献表明利洛司酮与米非司酮在早孕妇女的终止早孕作用并无显著差异。12.5、25、50及100mg利洛司酮，2次/d，连续4天，未见剂量与抗早孕成功率相关。总完全流产率为68%，与口服米非司酮十分相近。上述4个剂量组所获得血药浓度亦无显著差别，在给药第4天的最高血药浓度为0.7pmol/L。原先期望与报道的不同，作为抗早孕药物，利洛司酮似与米非司酮并无实质性的不同之处。但是，利洛司酮与PG合用时却不显示有明确的协同作用。

作用机理及应用^[2-3]

1. 利洛司酮与PR的结合为竞争性，相对亲合力与H-R502相似，其进人大鼠体内后，致大鼠垂体与子宫内膜的游离PR结合位点大大降低，作用比RU486稍强但无显著性差异，这与研究报道相似。利用放射配体及子宫内膜转化实验测得：利洛司酮不具孕酮样作用，其与RU486的抗孕激素及抗糖皮质激素的效价比各为：利洛司酮：RU486=1.15：l及055：l。利洛司酮的抗孕激素作用为Ru486的l-3倍，抗糖皮质激素作用仅为RU486的10%。此外，利洛司酮与雌、雄激素受体及盐皮质激素受体几乎无亲合力，因此不表现相应的激素及抗激素效应。利洛司酮阻断PR的机理尚不清楚，推断可能为利洛司酮与PR相结合所形成的受体一配体复合物改变了原有构型，失去与细胞核中染色质上某一专一结合位点结合及相互作用的能力，从而不能转录、翻译成特定的功能蛋白质，致使激素效应不能发挥而产生抗孕激素作用。

2. 利洛司酮的催经止孕作用

1）利洛司酮对性周期的作用：利洛司酮和RU486均能使大鼠动情周期紊乱。经皮下注射给药RU486表现为动情期延长，可持续2-8周，利洛司酮主要表现为周期不规则，仅持续2-3周；若经口服给药，RU486表现为整个周期延长，而利洛司酮仅表现为动情期延长，但均于数天内恢复正常动情周期。黄体期给予利洛司酮，能使械、琳猴卵巢周期缩短，月经来潮，血孕酮水平显著下降；给予外源性hCG防止利洛司酮的溶黄体作用时，月经依然早至，但血孕酮水平并未下降。推断其机理可能为利洛司酮与靶器官的PR结合，对抗孕酮作用，子宫内膜失去孕酮支持而剥脱出血，表现为月经来潮，同时黄体溶解、退化，继而血孕酮水平下降。

2）利洛司酮抗排卵、抗着床作用：利洛司酮能可逆性抑制大鼠、械猴排卵l`9·2’l，同时测得动物动情前期LH轻度升高，而排卵前LH峰明显受抑。可见其抗排卵机制主要是抑制了诱发排卵的机制而并非抑制了卵泡的发育、成熟。这可能是利洛司酮直接作用于下丘脑、垂体，抑制LH峰出现的结果12刀气利洛司酮可抑制豚鼠受精卵着床。于着床前(DI-D4)给药可完全阻滞着床；着床后给药，则观察到子宫内膜着床点崩溃萎缩，退行性变；胚泡出血，白细胞浸润，组织学检查可见到胚胎残迹，但血孕酮水平并未下降。利洛司酮能抑制恒河猴、绒猴着床，致子宫内膜萎陷，继发血孕酮水平下降。受精卵着床成功与否，关键在于胚泡发育与子宫内膜生理状态是否精巧同步。利洛司酮对抗孕酮作用，干扰雌、孕激素间的精巧平衡，抑制子宫内膜的转化、成熟，使胚泡发育与子宫内膜生理状态不一致而抑制着床。含利洛司酮宫内节育器所致的兔子宫内膜变化亦同此。此外，利洛司酮使PG含量增加，致黄体溶解，孕酮水平下降，子宫内膜剥脱出血，及导致着床失。

3.利洛司酮终止早、中孕作用研究：利洛司酮能有效终止早孕，且大剂量单用时，完全流产率可达10%，而RU486仅达60%左右。此外，利洛司酮致流产时间也比RU486短。对于非人灵长类，利洛司酮同样能有效的终止其早孕，同时观察到血孕酮水平于阴道出血2~3天后显著下降。停药后即恢复正常月经周期，卵巢恢复排卵.与RU486一样，利洛司酮从不同环节干扰早期妊娠，引发一系列生理、生化连锁反应，使妊娠物排出。利洛司酮还能有效终止械猴中期妊娠。

4.利洛司酮对足月分娩的作用：产前给予小剂量利洛司酮，再经催产素处理，能迅速引起胎儿娩出。其机理主要是利洛司酮能使孕子宫肌层对PG和催产素的敏感性迅速显著提高，激发孕子宫自发性收缩，软化、扩张宫颈，顺利完成正常分娩。这一结论为利洛司酮在临床产科中的应用提供了理论依据

主要参考资料

[1] --内科学·第二卷

[2] 利洛司酮的研究现状及展望

[3] 抗早孕药利洛司酮的一般药理学研究