匹伐他汀乙酯的制备方法

背景及概述^[1][2]

匹伐他汀也被称为NK-104、伊伐他汀和尼伐他汀。匹伐他汀钙的化学名称为（3R，5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6（E）-庚酸半钙盐。匹伐他汀的中间体匹伐他汀乙酯存在对映异构体和非对映异构体，其分子在位置3和5具有两个手性中心。其中，（-）-（3S，5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3，5-二羟基-6（E）-庚烯酸酯如式Ⅱ所示，（-）-（3S，5R）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3，5-二羟基-6（E）-庚烯酸酯如式Ⅲ所示，（-）-（3R，5R）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3，5-二羟基-6（E）-庚烯酸酯。他汀类药物的作用机制为3-羟-3-甲基-戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶抑制剂，可竞争性抑制HMG-COA还原酶的活性。最近研究发现，他汀类药物不仅能明显降低血脂，而且还有保护心脑血管功能的作用。匹伐他汀钙是由日产化学公司和兴株式会社开发的个全合成的HMG-COA还原酶抑制剂，其临床中显示的强大的降脂效果而被誉为“超级他汀”，匹伐他汀钙降脂效果非常好，是迄今为止较强效的降脂药物。

制备^[1]

匹伐他汀乙酯制备如下：

1）在氮气气氛下，将氢化钠(20.8g，纯度59.5％，515mmol)和THF(200mL)装入烧瓶中并冷却至17℃。向该混合物在2hr内逐滴添加DHAB(53.9g，纯度91.9％，247.1mmol)在THF(200mL)中的溶液，并在所述逐滴添加完成后将溶液在25℃搅拌13hr。

2）向搅拌后的所述溶液在4hr内逐滴添加PT-ALD(40.0g，137.3mmol)在THF(400mL)中的溶液，并在所述逐滴添加完成后将溶液在25℃搅拌1hr。通过HPLC对搅拌后的溶液进行分析，发现向PT-DOXB的转化率为99.2％。

3）将有机层用4wt％氯化钠水溶液、10wt％柠檬酸水溶液和10wt％氯化钠水溶液洗涤。通过HPLC对得到的有机层进行分析，发现PT-DOXB的产率为88.2％。

4）将所得有机层在减压下浓缩并添加乙醇(200mL)。将得到的溶液在压热釜(密封容器)中加热至内部温度为100℃-105℃并维持。在进行10hr后，通过HPLC分析得到的溶液，发现向PT-DOXE的转化率为99.0％。将得到的溶液冷却至64℃并搅拌1hr。将搅拌后的所述溶液逐渐冷却到0℃至-5℃，并通过过滤回收晶体。

5）将得到的晶体和乙醇(200mL)装入烧瓶中并加热到乙醇回流的温度。随后，将混合物冷却至内部温度为70℃并搅拌1hr。将搅拌后的溶液逐渐冷却到0℃至-5℃，通过过滤回收所述晶体并在减压下干燥。通过HPLC分析得到的晶体，发现PT-DOXE的纯度为99.1面积％，并且量为39.7g(产率64.9％)。

6）将离子交换水(57mL)、单水合葡萄糖(30g，151.5mmol)、NADP+(30mg，0.04mmol)、磷酸二氢钾(2.76g，20.3mmol)和磷酸氢二钾(0.39g，2.3mmol)装入250mL发酵罐中并在其中溶解。向其添加通过参考例1的方法制备的重组大肠埃希氏杆菌JM109/pKV32OCR1-GDH的冷冻的细菌细胞(45g)和通过将以与实施例1类似的方法获得的PT-DOXE(1.2g，2.69mmol)溶解在二甲基亚砜(DMSO)(36.3g)中而制备的全部量的底物溶液，并通过在50℃的内部温度下搅拌4hr将所述混合物进行反应。在反应期间，逐滴添加25wt％氢氧化钠水溶液以维持pH6。将得到的反应混合物用乙腈稀释36倍，通过孔眼尺寸为0.2nm的滤膜过滤并得到滤液。通过HPLC分析所述滤液，发现从PT-DOXE向PT-DOLE的转化率为85.7％。

主要参考资料

[1]CN201210516723.8匹伐他汀酯的新晶型及其制备方法