苄基4-肼基哌啶-1-甲酸酯二盐酸盐的制备方法

发布日期:2020/10/20 9:12:51

概述^[1]

苄基4-肼基哌啶-1-甲酸酯二盐酸盐属于杂环化合物，其可用作医药合成中间体。

结构

制备方法^[1]

苄基4-肼基哌啶-1-甲酸酯二盐酸盐制备如下：

步骤1：4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯的制备。向哌啶-4-酮盐酸盐(150g，0.98mol)在饱和碳酸氢钠水溶液(3L)中的溶液中滴加氯甲酸苄酯(192g，1.13mol)在二氧杂环己烷(114mL)中的溶液。将反应物在环境温度下搅拌16h。然后，将混合物萃取到乙酸乙酯中，并将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，以获得标题化合物(236g，>99％)。

步骤2：4-(2-(叔丁氧基羰基)亚肼基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备。将4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(236g，1.01mol)和肼甲酸叔丁酯(133g，1.01mol)在庚烷(6.5L)中的溶液加热到回流，持续1h。将所得沉淀过滤，以获得标题化合物(296g，0.84mol)。

步骤3：4-(2-(叔丁氧基羰基)肼基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备。将4-(2-(叔丁氧基羰基)亚肼基)哌啶-1-甲酸苄酯(250g，0.72mol)在四氢呋喃(1.7L)中的溶液在环境温度下搅拌30min，然后冷却到4℃。然后，分批加入氰基硼氢化钠(50g，0.79mol)，确保反应温度不超过10℃。将反应物再搅拌10min，此后，滴加对甲苯磺酸(150g，0.79mol)在四氢呋喃(700mL)中的溶液。将反应物再搅拌3h。将溶剂在真空中移除，并将粗品残渣萃取到乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液、1N氢氧化钠、盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，以获得标题化合物，将其未经纯化即用于下一步骤(224g，90％)。

步骤4：苄基4-肼基哌啶-1-甲酸酯二盐酸盐的制备。将4-(2-(叔丁氧基羰基)肼基)哌啶-1-甲酸苄酯(174g，0.5mol)在甲醇/4N盐酸在二氧杂环己烷中的50％溶液(2L)中的溶液在环境温度下搅拌48h，此后，将其在真空中浓缩。将所得粗品白色固体与温热的二氯甲烷一起研磨，以获得标题化合物苄基4-肼基哌啶-1-甲酸酯二盐酸盐(131g，96％)。