盐酸氨柔比星的制备及药理作用

概述^[1][2]

盐酸氨柔比星是由日本住友制药株式会社 (Dainippon Sumi tomo Pharma)开发的以 9-位氨基和糖结构为特征的、化学全合成的新型蒽环霉素类抗恶性肿瘤药物。与蒽环类药物多柔比星的作用机制略有不同，1 及其代谢物氨柔比星醇 (amrubicinol) 主要通过抑制拓扑异构酶Ⅱ的活性，最终导致 DNA 的断裂，从而抑制肿瘤细胞增殖。本品于 2002 年在日本注册上市，商品名为 Calsed(凯德)，临床用于非小细胞肺癌 (NSCLC)及小细胞肺癌 (SCLC) 的治疗。

制备^[1]

(R)-2-乙酰基-2-乙酰胺基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢萘(2)与邻苯二甲酸酐经傅-克酰基化后,直接以乙二醇为溶剂进行缩酮保护,再经光化环合得(4S,14S)-(+)-4-[1,1-(亚乙基二氧基)-乙基]-4,5-二氢-6,13-二羟基-4,14-亚甲基-2-甲基-14H-蒽并[3,2-f][1,3]?吖辛因-7,12-二酮。然后采用氢溴酸/乙酸溶液代替稀硫酸作催化剂进行脱保护得(+)-9-氨基-4-去甲氧基-9-去氧柔红霉素酮,反应温度由80℃降低至50～55℃,反应时间由30 h缩短至4 h。采用三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)代替价昂的三氟甲磺酸银,再和1,3,4-三-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃核糖进行糖苷化反应,降低了生产成本。然后经碳酸钾脱乙酰基、成盐反应,并经工艺控制(反应体系pH 1.3～1.8,析晶时间>3 h)得到目标化合物的热力学稳定性较好的β-晶型。优化后的工艺操作简便,反应时间短,总收率39.5%(以2计),适合工业化生产。

药理作用^[2]

体外试验表明，盐酸氨柔比星及其代谢物amrubicinole具有DNA内切活性和拓扑异构酶II抑制作用，使拓扑异构酶II介导的切割复合物(cleavable complex)稳定，从而切断DNA，生成自由基。

药代动力学^[2]

（1）吸收 本品只能静脉给药。给药后氨柔比星原型的血药浓度迅速降低，而其代谢物amrubicinole的浓度基本保持平稳。体外平衡透析法测定氨柔比星的血浆蛋白结合率约为96～98%。

（2） 分布 以 10mg· kg^-1 剂量单剂给药时，全身脏器均有药物分布; 给药后1～4h，在骨髓、消化道壁细胞、皮肤、肾、肾上腺、肝脏、 脾脏、 肺、 颚下腺中的药物浓度较高，心脏细胞药物浓度较低。

（3） 代谢 本品主要代谢器官是肝脏。以 10mg·kg^-1 剂量单剂给药时，药物在血浆及血球中主要以原型和amrubicinole(13位的羰基还原为羟基)形式存在，还有少量苷元和脱氨基代谢物。体外试验表明，本品的代谢酶主要是 NADPH-P450 还原酶、 NADPH 氢-醌还原酶及酮还原酶。

（4） 排泄 以10mg·kg^-1 剂量单剂给药时， 72h 累积从胆汁中排泄 58.3%， 从尿和粪便中分别排泄 17.5% 和12.8%。

适应症^[2]

非小细胞肺癌， 小细胞肺癌。

主要参考资料

[1]张乃华,吴素珍,鲍广龙,林林,张贵民.盐酸氨柔比星的合成工艺优化[J].中国医药工业杂志,2019,50(02):177-181+185.

[2]袁永荣,常萍.肺癌用药盐酸氨柔比星[J].齐鲁药事,2004(05):61.