瓦地那非二盐酸盐的说明书

背景及概述^[1-3]

自从1998年磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂西地那非开始治疗勃起功能障碍(ED)以来，对于PDE5抑制剂的开发与研究不断深入，以期发现选择性更高、疗效更强、不良反应更小的PDE5抑制剂，为更多的不同类型的ED患者提供更加安全、有效的治疗手段。盐酸伐地那非（瓦地那非）是由德国Bayer公司于2001年新研制出一种高选择性磷酸二酯酶V(PDE5)抑制剂，是一个治疗男性勃起功能障碍(ED)的安全、有效的口服药物。

盐酸伐地那非（瓦地那非）是PDE5抑制剂药物，它的作用机制是：PDE5是人阴茎海绵体中的主要cGMP水解酶，当性刺激过程中NO被释放后，并激活可溶性的鸟苷酸环化酶，导致环磷酸鸟苷(cGMP)形成，对PDE5的抑制可提高阴茎内cGMP的水平，从而增强内源性NO的作用，导致阴茎勃起。口服绝对生物利用度为15％，可被迅速吸收，血浆清除半衰期约为4～5h，与传统的Sildenafil相比较，Vardenafilhydrochloride具有用量小、起效时间快、副作用小、持续时间长、且水溶性好等优点。无论是在一般ED人群中还是在难治性ED人群中，无论是在短期还是长期应用中，盐酸伐地那非（瓦地那非）均具有良好的安全性和耐受性。

作用机制^[2]

在性刺激过程中，阴茎海绵体中的神经元和血管内皮细胞释放一氧化氮(NO)，并激活可溶性的鸟苷酸环化酶，导致环磷酸鸟苷(cGMP)形成。随后激发一系列的生化反应，最后引起阴茎动脉平滑肌松弛。血管张力的下降导致阴茎血流量增加和海绵体组织胀大。胀大的海绵体组织压迫海绵体和白膜之间的静脉，使海绵体内血液流出量减少和海绵体内压力升高，导致阴茎勃起。PDE5是能够水解第二信使cGMP的环核苷酸水解酶家族中的一员，已知共有11种PDE，PDE5是人阴茎海绵体中的主要cGMP水解酶。

药代动力学特点^[2]

1. 吸收与分布　伐地那非（瓦地那非）口服后迅速吸收，某些男性服药后15min即可达到血药浓度。90%的男性，空腹服药后30～120min(中位数时间：60min)达到血药浓度。在推荐剂量范围内(5～20mg)，AUC和Cmax几乎随剂量成比例增加。尽管口服伐地那非（瓦地那非）基本上可以被完全吸收，但由于大部分经过首过代谢，10mg伐地那非（瓦地那非）的平均绝对生物利用度约为15%.

伐地那非（瓦地那非）及其主要代谢产物(M1)与血浆蛋白结合紧密(93.3%～95.3%)，主要与血清白蛋白结合。伐地那非（瓦地那非）的平均稳态分布容积为208L，表明其在组织内分布广泛。伐地那非（瓦地那非）及M1与血浆蛋白的结合率与药物的总浓度无关。对健康受试者的研究显示，服药90min后精液中伐地那非（瓦地那非）含量平均为服药剂量的0.00012%。

2. 代谢与消除　伐地那非（瓦地那非）主要由细胞色素P450(CYP)3A4代谢，CYP3A5及CYP2C对其代谢也起一定作用；伐地那非（瓦地那非）去乙基化产生M1(主要循环代谢产物)。M1也具有药理学活性，其活性约占伐地那非（瓦地那非）药物功效的7%。伐地那非（瓦地那非）10～40mg在ED男性(年龄22～59岁)中的平均半衰期为3.94～4.79h。总清除率为56L/h。伐地那非（瓦地那非）服用剂量的91%～95%以代谢产物的形式随粪便排出，另有约2%～6%以代谢产物从尿中排出。

临床应用^[4]

男性勃起功能障碍。

禁忌证^[4]

服用硝酸盐类或一氧化氮供体治疗的患者及对本品过敏者。

注意事项^[4] 

(1)下列情况慎用：严重肝病、需透析的终末期肾病、低血压(静息收缩压<90mmHg)、6个月内患有脑卒中或心肌梗死、不稳定型心绞痛、家族退行性眼部疾病等。(2)长QT综合征患者和服用Ⅰa或Ⅲ类抗心律失常药的患者(如奎尼丁、普鲁卡因胺、胺碘酮等)应避免用本品。(3)轻度、中度或重度肾损害的患者均无需进行剂量调整。(4)避免和HIV蛋白激酶抑制剂印地那韦、利托那韦和伐地那韦同时使用，因两者都是强CYP3A4抑制剂。

用法用量^[4]

推荐开始剂量为10mg，在性交之前大约25～60分钟(4～5小时也可)服用。根据药效和耐受性，剂量可增至20mg或减至5mg。推荐剂量一日20mg。一日1次。

不良反应^[4]

头痛、面色潮红、消化不良、恶心、眩晕、鼻炎、面部水肿、光过敏反应、背痛、肝功能异常、GGT升高、肌酸激酶升高、肌痛、嗜睡等。视觉异常、阴茎异常勃起症(包括勃起延长或疼痛)。心绞痛、低血压、心肌缺血、体位性低血压、昏厥等。

制备^[1]

(1)将10.04gD，L-丙氨酸加入由丙酮56ml与水92ml配成的混合溶剂中，再加入6.24g氢氧化钠，之后向其中滴加18ml9mol/L氢氧化钠溶液与13ml正丁酰氯，在0～8℃维持反应1.5小时，用盐酸调节反应液至pH＝1，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到2-丁酰氨基丙酸(产物1)13.66g，其收率为76.2％。

(2)将步骤(1)得到的产物2.0g溶于13ml四氢呋喃中，加入0.06g4-N，N二甲基吡啶，再加入3.2g吡啶，搅拌，在0℃慢慢滴加草酰氯单乙酯，油浴回流3小时，过滤，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到3-丁酰胺基-2-氧代-丁酸乙酯(产物2)1.90g，其收率为70.3％。

(3)将1.22g2-乙氧基苯甲脒盐酸盐溶于5ml甲醇中，滴加0.375ml水合肼，室温下搅拌，反应30分钟，加入1.30g产物2溶于10ml甲醇的溶液，回流2小时，过滤，旋蒸出甲醇，剩余物用50ml二氯甲烷萃取、水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，用无水乙醚分散，抽滤，得到N-(1-(3-(2-乙氧丙基)-4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-三氮-6-基)乙基)丁酰胺(产物3)1.24g，其收率为62.3％。

(4)将1.2g产物3溶于15ml醋酸中，加入3.2ml三氯氧磷，油浴温度为120℃，回流反应2小时，将醋酸蒸除，用饱和碳酸氢钠溶液调节水相pH＝7，抽滤，得到2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]-三氮-4-酮(产物4)0.92g，其收率为81.4％。

(5)将0.69g产物4溶于2ml浓硫酸中，室温下搅拌，反应12小时，投入饱和冰食盐水中，过滤，得到4-乙氧基-3-(3，4-二氢-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑[1，5-f][1，2，4]三氮-4-酮)苯磺酸(产物5)0.72g，其收率为83.7％。

(6)将0.35g产物5溶于1ml二氯甲烷中，加入1g二氯亚砜和催化量的N，N-二甲基甲酰胺，反应8小时，减压蒸馏，除去二氯亚砜，加入0.5gN-乙基哌嗪，反应5小时，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，得到2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮(产物6)0.38g，其收率为88.3％。

(7)将0.3g产物6溶于0.5ml浓盐酸中，加入12∶1(v/v)丙酮和水混合溶剂1ml，回流反应5小时，冷却，得到2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮单盐酸盐固体(产物7)0.31g，其收率为88.5％。

主要参考资料

[1] 有关拜耳公司生产的瓦地那非的最新资料

[2] 伐地那非（瓦地那非）的药效学和药代动力学

[3] CN200710099435.6一种盐酸伐地那非（瓦地那非）的合成方法

[4] 北京地区医疗机构处方集·西药分册