铁屎米酮的活性

背景及概述^[1-3]

铁屎米酮生物碱是由色氨酸衍生而来的一类生物碱。铁屎米酮生物碱是广泛分布于植物、微生物以及海洋生物中的一类天然产物。从分子结构上看，其由 A、B、C 和 D四环构成了一个高度共轭的大平面 N-杂环体系，是 β-咔啉类生物碱的一个子类。其中 A环和 B 环构成吲哚环，C 环为吡啶环，D 环为具有 α, β-不饱和酮结构的内酰胺环。

迄今为止，人们已经从植物、微生物以及海洋生物中发现了大量结构复杂、新颖、生物学活性突出的铁屎米酮类生物碱。而作为铁屎米酮类生物碱中分子结构最简单的铁屎米酮，其最早是由 Haynes 于 1952 年从澳大利亚南部的柑橘亚科植物黑柚木（Pentaceras australis）中分离得到。后来人们又陆续从苦木科、芸香科植物以及真菌中分离得到了大量生物学活性突出的铁屎米酮类生物碱。

目前研究表明，铁屎米酮类生物碱在抗人类免疫缺陷病毒（HIV）、抗肿瘤、抗寄生虫、抗细菌、抗真菌、抗炎、抗增殖、癌症预防和治疗勃起功能障碍等方面都具有重大的潜在应用价值。

生物活性^[1]

铁屎米酮类生物碱具有广泛的生物活性，以下将从抗肿瘤活性、抗增殖活性、抗细菌活性、抗真菌活性、抗寄生虫活性、抗炎活性、抗病毒活性以及其他面的应用等八个方面对其进行综述。

1.铁屎米酮类生物碱的抗肿瘤活性

铁屎米酮 1、5-甲氧基铁屎米酮 2、铁屎米6-酮氮氧化物 12、4,5-二氢铁屎米酮 26、10-甲氧基铁屎米酮 101、10-苄氧基铁屎米酮 200、4-氨基铁屎米酮 198 和 4,5-苯并铁屎米酮 106 对胶质母细胞瘤干细胞GSC 和神经干细胞 NSC 的抑制存活率。实验结果表明，106 有增殖活性，12、26、

101和 198 无活性，1、2 和 200 有一定的抗增殖活性。其中，200 可选择性抑制胶质母细胞瘤干细胞 GSC，细胞存活率低于 20%；1 和 2 对胶质母细胞瘤干细胞 GSC 和神经干细胞 NSC 均有抑制作用，细胞存活率总体低于 40%；106 的增殖活性可达到 130%。简单的构效关系表明，4 位和 5 位的取代会降低其活性。

2.铁屎米酮类生物碱的抗增殖活性

铁屎米酮的抗肿瘤作用中抑制肿瘤细胞增殖的作用远大于细胞毒活性。研表明，铁屎米酮可减少 DNA 的复制，并在 G2/M 抑制细胞的有丝分裂从而造成细胞的大量积聚，而且研究发现铁屎米酮对正常细胞的毒性非常低。这表明铁屎米酮在成为抗肿瘤临床侯选药方面有着巨大的潜力。

3.铁屎米酮类生物碱的抗细菌活性

铁屎米酮 1 的体外抗细菌活性，其对变形链球菌、 放 线 菌 和 嗜 血 放 线 伴 生 杆 菌 的最低抑制浓度 MIC 值分别为 62.5  μg/m L、31.25 μg/m L 和 15.6 μg/m L。 4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮 202 和 4,5-二甲氧基铁屎米酮 14 对金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌的抗菌活性。其中，4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮202 对金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌的 MIC 值分别为 8 μg/m L 和 1 μg/m L，具备成为药物先导的潜力。新型 DNA 促旋酶抑制剂铁屎米酮 1，其通过对细菌 DNA 促旋酶 II 型拓扑异构酶和 IV 型拓扑异构酶的分子对接实验，证实铁屎米酮 1 可成为其抑制剂。但是验证实验中，铁屎米-6-酮 1 并未对大肠杆菌E. coli 表现出预测的活性，推断可能是由于药物的稳定性或者是大肠杆菌中的酶使代谢失活所致。

4.铁屎米酮类生物碱的抗真菌活性

对铁屎米酮 1 和 5-甲氧基铁屎米酮 2 的抗真菌活性进行了考察，报道铁屎米酮 1 对 A. fumigatus, A. niger, A. terreus, C. albicans, C. tropicalis, C. glabrata,  C.  neoformans,  G.  candidum,  S.  cerevisiae,  T.  beigelii,  T.  cutaneum  和 T. mentagrophytes 均有较好的活性，其 MIC 值在 5.3-46 µM，而 5-甲氧基铁屎米酮 2 仅对 T. mentagrophytes 有较好的活性，MIC 值为 12.3 µM。

5.铁屎米酮类生物碱的抗寄生虫活性

铁屎米酮类生物碱的抗寄生虫利什曼原虫的生物活性。实验结果表明对感染小鼠以每天 10 mg/Kg 的给药量口服两周或者病灶内给药 4 天即可达到治疗效果。其通过腹腔给药途径的致死中量 LD50值为 400 mg/Kg。 铁屎米酮 1 和 9-羟基铁屎米酮 4 的抗疟原虫活性。实验结果表明，铁屎米酮类生物碱具有一定的抗疟原虫活性，但是活性较弱，其对 W2 P. falciparum 恶性疟原虫的IC50值分别为 2.238 mg/m L 和 2.336 mg/m L。

6.铁屎米酮类生物碱的抗炎活性

研究发现 9-羟基铁屎米酮 4、9-甲氧基铁屎米酮 7 和 9,10-二甲氧基铁屎米酮 3 均有较好的的抗炎活性，而 5-甲氧基-4-羟基铁屎米酮 13 和 9-β-葡萄糖苷铁屎米酮 16 活性较差。

7.铁屎米酮类生物碱的抗病毒活性

1-甲氧基铁屎米酮的体外抗人类免疫缺陷病毒（HIV）活性，发现其能够明显抑制被 HIV 感染的 H9 细胞，且其 EC50值为 0.26 µg/m L。铁屎米酮类生物碱对烟草花叶病毒（TMV）的活性，其以宁南霉素为阳性对照，对 5-甲氧基铁屎米酮 2、5-甲氧基-4-羟基铁屎米酮 13和 4,5-二甲氧基铁屎米酮 14 的抗 TMV 活性进行了考察评价。其中，4,5-二甲氧基铁屎米酮 14 的活性较为突出，其 EC50值为 53.0 µg/m L。 

8.铁屎米酮类生物碱的其他活性

9-羟基铁屎米酮 4 可以治疗勃起功能障碍，表明其可以通过高效释放细胞内的钙离子来阻断细胞表面和内部的钙离子通道，从而减弱氧肾上腺素（PE）诱导的收缩，拮抗预先收缩的平滑肌张力，从而达到诱导阴茎勃起和射精延迟的效果。10-甲氧基铁屎米酮 101 可以使脂多糖刺激的巨噬细胞显著减少促炎细胞因子的水平和一氧化氮的产生，且会使诱导型一氧化氮合成酶、环氧合酶-2、肿瘤坏死因子  (TNF)-α、白细胞介素 IL-1β 和 IL-6 在 m RNA 水平上显著减少。 铁屎米酮类生物碱 5 在生物荧光染色剂方面的应用，报道显示铁屎米酮类生物碱由于其较好的光物理性质在荧光染料及染色剂方面存在着巨大的应用潜力。

制备^[1]

以 L-色胺 78 为原料，与苯甲酰氯反应得到酰胺 79，经四氢铝锂还原得到 N-苄基保护的 L-色胺 80，引导了随后进行的有机酸催化的 D 环关环反应的区域选择性，经钯碳催化的转移氢化反应后脱掉苄基保护基得合物 82，最后在活性二氧化锰的氧化下脱氢得到铁屎米酮1，收率 46.74%。

主要参考资料

[1] 铁屎米酮衍生物的合成及其体外抗细菌活性初步研究

[2] 铁屎米酮对心肌缺血再灌注对大鼠心肌酶、心肌细胞凋亡和血液黏度的影响

[3] 铁屎米酮类生物碱分子化学位移的理论研究