盐酸阿莫罗芬的说明书

背景及概述^[1]

盐酸阿莫罗芬，化学名称为rac-顺式-4[3-[4-(1，1-二甲基-丙基)苯基]-2-甲基丙烷]-2，6-二甲基-吗啉盐酸盐，是一种广谱抗真菌药。在机体内，盐酸阿莫罗芬，作为主要药效成分，抑制次麦角类固醇转化成麦角甾醇所需的还原酶和异构酶，促使次麦角类醇蓄积，麦角类固醇大量减少；从而损害细胞膜结构和功能，起到抑制和杀灭真菌的功效；同时，盐酸阿莫罗芬还引发异常几丁质蓄积，导致真菌生长的障碍，进而抑制NADH氧化酶和琥珀细胞色素C还原酶等活性，具有极高的体外药理活性。盐酸阿莫罗芬，在乳膏剂中的规格为0.25％；在临床上，用于治疗由皮肤真菌引起的皮肤真菌病：足癣(脚癣、运动员脚)、股癣、体癣、皮肤念珠菌病。

药理作用^[2]

本品为吗啉的衍生物，是一种新型广谱局部抗真菌药物，通过干扰真菌细胞膜中麦角固醇的生物合成，从而实现抑菌及杀菌的作用。对皮肤癣菌、念珠菌、隐球菌、皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌、申克孢子丝菌等有抗菌活性。

适应证^[2]

1.由皮肤真菌引起的皮肤真菌病，如足癣、股癣、体癣。

2.皮肤念珠菌病。

3.甲真菌病。

用法用量^[2]

1.皮肤真菌感染及皮肤念珠菌病：局部涂抹，每晚1次，临床症状消失后继续使用数日。疗程2～6周。

2.甲真菌病：锉光病甲后均匀涂抹于患处，每周1～2次。指甲感染一般连用6个月，趾甲感染需连用9～12个月。

不良反应^[2]

常见皮肤轻微烧灼感、瘙痒、红斑、脱屑，无需停药即可消失。另有渗出、水疱、疼痛、炎症、荨麻疹等。

禁忌^[2]

1.对本品过敏者禁用。

2.孕妇及计划怀孕的妇女禁用。

注意事项^[2]

1.只限于局部应用治疗浅表真菌感染。

2.治疗甲真菌病期间，避免用指甲油或人工指甲。

规格^[2]

乳膏剂：5g：0.25%。搽剂：2.5ml：125mg。

制备^[1]

1.2-甲基丙烯醛（2）的合成

向100mL三口瓶中加入16.60g（0.22mol）40%（m／m）甲醛水溶液、15.63g（0.20mol）二乙胺，于45℃下搅拌滴加11.62g（0.20mol）丙醛，滴加完后，保温反应1h，然后升温到75℃反应90min。反应毕，用二氯甲烷萃取，有机层用5%（m／m）盐酸和水洗涤，无水硫酸镁干燥。抽滤，减压蒸出二氯甲烷，得到12.38g淡黄色油状液体2，收率88.4%。

2.2-甲基烯丙基二乙酸酯（3）的合成

在氮气保护下，向100mL三口瓶中加入0.10gD72树脂和6.13g（0.06mol）乙酸酐，然后于-10℃下滴加7.03g（0.05mol）2。滴加完后继续保持-10℃反应5h。反应毕，用5%（m／m）碳酸氢钠溶液洗涤，用氯仿萃取；有机层水洗至中性后加入无水硫酸镁干燥。抽滤，减压蒸出氯仿后，得到7.05g淡黄色油状液体3，收率81.9%。

3.3-（4-叔戊基苯基）-2-甲基丙烯基乙酸酯（4）的合成

在氮气保护下，向250mL三口瓶中加入14.80g（0.1mol）叔戊基苯、8.71g（0.05mol）3和2mL三氟化硼-乙醚络合物，0℃下滴加7.59g（0.04mol）四氯化钛和14.80g（0.1mol）叔戊基苯的混合液，滴加完后继续反应2h。反应毕，将反应液倒入冰水中，分出有机层，水层用四氯化碳萃取。合并有机层，用5%（m／m）碳酸氢钠溶液洗至中性，水洗2次后加入无水硫酸钠干燥。抽滤，减压蒸馏回收四氯化碳和过量的叔戊基苯，得10.24g黄色油状物4，收率75.1%，无需精馏，直接进行后一步水解反应。

4.3-（4-叔戊基苯基）-2-甲基丙醛（5）的合成

向250mL梨形瓶中加入11.06g（0.043mol）4、40mL甲醇、7.13g（0.052mol）碳酸钾和40mL蒸馏水，回流反应6h。反应毕，分出油层，水层先蒸出甲醇，再用四氯化碳萃取。合并有机层，用水洗至中性后，加入无水硫酸钠干燥。减压回收四氯化碳，再减压精馏收集139～141℃／1.47kPa馏分，得8.42g淡黄色油状物5，收率89.8%。

5.阿莫罗芬（6）的合成

向高压釜中加入47.96g（0.22mol）5、30.40g（0.26mol）顺-2，6-二甲基吗啉，2.00g5％钯碳和250mL甲醇，于0.5MPa、50℃下反应至氢气压力不变为止。反应毕，回收钯碳，滤液减压蒸馏回收甲醇，用甲苯萃取，水洗至中性后加入无水硫酸钠干燥。抽滤，减压蒸馏回收甲苯，再减压精馏收集151～154℃／1.6kPa的馏分，得55.90g淡黄色液体6，收率80.2%。

6.盐酸阿莫罗芬（1）的合成

向100mL三口瓶中加入15.85g（0.05mol）6和40mL甲醇，冰浴下通入干燥的氯化氢气体，反应5h。反应毕，抽滤，干燥，乙酸乙酯-乙醇重结晶后得14.00g白色固体1，收率79.1%，m.p.218～220℃。

主要参考资料

[1] CN201710778461.5一种盐酸阿莫罗芬及其干扰物的测定方法

[2] 新编临床药物学

[3] 抗真菌药盐酸阿莫罗芬的合成研究