盐酸阿莫罗芬

本品为吗啉的衍生物，是一种新型广谱局部抗真菌药物，通过干扰真菌细胞膜中麦角固醇的生物合成，从而实现抑菌及杀菌的作用。对皮肤癣菌、念珠菌、隐球菌、皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌、申克孢子丝菌等有抗菌活性。 盐酸阿莫罗芬 （Amorolfine Hydrochloride）又名盐酸吗啉罗芬， 化学名为 （±） 顺-4-〔2-甲基-3-（对叔基苯基） 丙基〕-2，6-二甲基吗啉盐酸盐； 是罗氏公司1991年上市的外用吗啉类抗真菌药 , 具有抗菌谱广、 副作用小、 穿透能力强等特点， 其主要是通过抑制麦角甾醇生物合成的两个酶——Δ14还原酶和 Δ7-8异构化酶而发挥抗真菌作用，外用主要用于治疗由皮肤真菌引起的皮肤真菌病和皮肤念珠菌病。
抗菌作用：其抗菌谱主要为酵母菌、皮肤癣菌、霉菌等, 通过抑制真菌细胞上麦角固醇合成, 使细胞膜通透性发生改变, 导致真菌死亡。其杀菌能力主要依赖于阿莫罗芬浓度以及皮肤与之接触的时间。盐酸阿莫罗芬乳膏每晚涂于皮肤后, 能形成非水溶性的防水薄膜, 膜上含有高浓度阿莫罗芬能起到杀灭真菌的作用。

图1为盐酸阿莫罗芬的结构式 1.以苯为起始原料， 经Friedel-Crafts烷基化反应和酰化反应制得对叔戊基苯丙酮，再与顺-2，6-二甲基吗啉通过Mannich 反应、四氢铝锂还原及成盐制得盐酸阿莫罗芬。
该路线的起始原料苯毒性较大，四氢铝锂还原需严格控制无水条件，操作条件较为苛刻。
2.以叔戊基苯为起始原料， 经碘取代后与2-甲基烯丙基醇反应得到对叔戊基-2-甲基-苯丙醛，再与顺-2，6-二甲基吗啉缩合，硼氢化钠还原，成盐制得盐酸阿莫罗芬。
该路线使用了价格昂贵的碘单质、高碘酸钠及醋酸钯，且硼氢化钠还原条件较为苛刻。
3.以叔戊基苯为起始原料， 经溴甲基化、缩合、水解脱羧制得对叔戊基-2-甲基苯丙酸，再与顺-2，6-二甲基吗啉反应得酰胺，经四氢铝锂还原、成盐制得盐酸阿莫罗芬。
该路线步骤多，总收率不高，且四氢铝锂还原条件较为苛刻。
4.以α-甲基肉桂醛为起始原料， 与顺-2，6-二甲基吗啉发生胺化，再经钯碳催化氢化，最后与1，1-二甲基丙醇进行Friedel-Crafts烷基化反应、成盐制得盐酸阿莫罗芬。
该路线起始原料α-甲基肉桂醛不易得，且价格昂贵；Friedel-Crafts 烷基化反应副产物较多。
5.以甲醛和丙醛为起始原料， 在二乙胺的催化下，经 Mannich反应得到2-甲基丙烯醛（2）：用乙酸酐保护醛基得到 2-甲基烯丙基二乙酸酯（3）；再与叔戊基苯进行Friedel-Crafts烷基化反应，得到 3-（4-叔戊基苯基）-2-甲基丙烯基乙酸酯（4）；再经Saponification 反应得到 3-（4-叔戊基苯基）-2-甲基丙醛 （5）； 然后与顺-2，6-二甲基吗啉缩合， 经钯碳催化氢化得阿莫罗芬 （6）； 最后在甲醇溶液中通入氯化氢气体成盐， 得盐酸阿莫罗芬（1） 。
此合成路线工艺简单、原料易得、条件温和、操作简便，经工艺研究总收率达30.97% 。其合成路线如图1所示。

图2为盐酸阿莫罗芬的合成路线 用于治疗由皮肤真菌引起的皮肤真菌病和皮肤念珠菌病，如足癣、念珠菌性包皮、龟头炎等。
有关盐酸阿莫罗芬的制备方法、应用等是由Chemicalbook的丁红编辑整理。（2016-01-13）