胃泌素，鼠的作用

背景及概述^[1]

胃泌素由胃窦腺和小肠(主要在十二指肠)的G细胞分泌。按所含氨基酸数分为G34、G17、G14，分别被称为大胃泌素、小胃泌素和小小胃泌素。胃泌素的主要生理作用为促进胃酸分泌，刺激胃蛋白酶原和内因子分泌，增加胃黏膜血流量，营养胃肠道黏膜，也可使食管下扩约肌收缩。蛋白质消化产物如蛋白胨，氨基酸(特别是苯丙氨酸、色氨酸等芳香氨基酸)可刺激胃泌素释放，咖啡、酒精和胃腔内钙离子也可刺激胃泌素释放；假饲、胃扩张和胰岛素性低血糖等兴奋迷走神经的因素均可刺激胃泌素释放，但迷走神经切断后可迅速出现短暂的血胃泌素水平增加，阿托品在某些条件下可增加胃泌素分泌，但在另一些条件下却抑制胃泌素释放。胃酸对胃泌素释放有负反馈作用，胃酸缺乏时血胃泌素水平增加，胃酸分泌增加时，则胃泌素释放被抑制。生长抑素抑制胃泌素释放，胃泌素释放肽、肾上腺能递质及氨酪酸对胃泌素释放也有抑制作用。正常人空腹血清胃泌素浓度为100～150ng/L。胃泌素瘤病人血清胃泌素水平明显升高；胃泌素与十二指肠溃疡的关系仍不十分清楚。动物实验性长期高胃泌素血症可诱发胃胃ECL细胞起源的类癌，但在人类未见类似报道。

分类^[2]

已分离出数种不同形式的胃泌素：①巨大胃泌素，分子量接近血浆蛋白质；②中-大胃泌素；③大胃泌素，为三十四肽，简称G34；④小胃泌素，为十七肽，简称G17；⑤微胃泌素，为十四肽。G14为最早分离，最具生理重要性的形式。各种胃泌素都存在两种形式，根据羧基端第6位酪氨酸上有无硫酸基而分为硫酸化的(胃泌素Ⅱ)和无硫酸化的(胃泌素Ⅰ)。两种形式活性相同，在血液和组织中的含量也相同。胃泌素的生物活性主要在羧基端4个氨基酸。胃泌素羧基端5个氨基酸和缩胆囊素相同。人工合成的五肽胃泌素含有羧基端4个氨基酸。大胃泌素的氨基酸顺序，小胃泌素相当于第18～34氨基酸残基

胃泌素的表达^[3]

所有哺乳动物的胃泌素基因均包含3个外显子，人类胃泌素基因是单拷贝基因，位于染色体17q23区，全长4.1kb。G细胞转录产生单一且长度为0.7kb的胃泌素mRNA，在粗面内质网中翻译生成含101个氨基酸残基的前胃泌素原（preprogastrin）。胃泌素翻译后加工是一个典型的由前激素原加工成激素原，再由激素原加工成具有不同作用的生物活性体过程。

核糖体上翻译的多肽（即前胃泌素原）带有N末端信号肽，进入内质网后N端信号肽剪去21个氨基酸残基形成含80个氨基酸的胃泌素原（progastrin，proG）胃泌素原进入分泌小泡后经肽酶、羧肽酶（carboxypeptidaseE）的作用迅速发生剪切，该剪切作用由激素原转换酶（prohormoneconvertases，PCs）的差异化表达进行修饰，并通过调整分泌小泡的内环境（如pH）进行；剪切后羧肽酶随即移除C末端氨基酸残基（the6-aminoacidC-terminalflankingpeptideofprogastrin，CTFP），释放C末端甘氨酸延伸型胃泌素，其剪切产物主要为甘氨酸延伸型胃泌素34（glycineextendgastrin34，gly-G34）。gly-G34既可切去C末端多肽成为甘氨酸延伸型胃泌素17（glycine-extendgastrin17，gly-G17），也可经C末端甘氨酸酰胺化反应转变为酰胺化胃泌素34（amidatedgastrin34，amidated-G34），胃泌胃泌素原进入分泌小泡后经肽酶、羧肽酶（carboxypeptidaseE）的作用迅速发生剪切，该剪切作用由激素原转换酶（prohormoneconvertases，PCs）的差异化表达进行修饰，并通过调整分泌小泡的内环境（如pH）进行；剪切后羧肽酶随即移除C末端氨基酸残基（CTFP），释放C末端甘氨酸延伸型胃泌素，其剪切产物主要为甘氨酸延伸型胃泌素34（glycineextendgastrin34，gly-G34）。gly-G34既可切去C末端多肽成为甘氨酸延伸型胃泌素17（glycine-extendgastrin17，gly-G17），也可经C末端甘氨酸酰胺化反应转变为酰胺化胃泌素34（amidated-G34），胃泌况下可表达于胰岛β细胞、结肠及结直肠肿瘤细胞，还可低水平表达于脑下垂体与睾丸。

胃泌素的作用

1. 正常情况下，可促进胃酸分泌与胃肠道粘膜细胞生长前胃泌素原产生的多种胃泌素具有各自不同的生物活性。

正常情况下由酰氨化胃泌素通过内分泌方式发挥促进胃酸分泌与胃黏膜细胞生长作用，其主要通过与肠嗜铬样细胞（enterochromaffin-likecells，ECL）上的CCK-B受体（cholecystokininBreceptors，CCKBR）结合，促进相关基因表达（特别是组胺合成与储存相关基因）与组胺分泌，再由组胺刺激壁细胞分泌胃酸；胃泌素也能与壁细胞上的CCK-B受体结合，通过引起壁细胞内Ca2+浓度的改变促进胃酸分泌；同时胃泌素还可调节对壁细胞功能起重要作用蛋白的基因表达，使壁细胞自分泌转化生长蛋白等肽类物质。酰胺化胃泌素通过结合CCK-B受体调节上皮组织不同类型细胞的比例与壁细胞的成熟，促进胃粘膜细胞生长。如发现剔除小鼠中编码胃泌素基因或CCK-B受体基因后，2种情况下小鼠壁细胞与肠嗜铬样细胞的数量均减少。酰胺化胃泌还可通过结合CCK-B受体活化丝裂原蛋白激酶促进胃泌素基因表达。甘氨酸延伸型胃泌素不是胃酸促分泌素，不能刺激胃酸的分泌，其作为壁细胞功能调节因子可调节壁细胞对胃酸促分泌素的反应能力，提高酰胺化胃泌素促进胃酸分泌的能力；参与壁细胞的成熟与分化，促进壁细胞的成熟与迁移；通过活化酪氨酸激酶促进壁细胞质子泵α亚单位的表达。胃泌素原与甘氨酸延伸型胃泌素的作用靶点主要位于结直肠，作为结直肠的生长因子促进结直肠细胞生长，如胃泌素缺陷型转基因鼠结肠粘膜增生降低，输注甘氨酸延伸型胃泌素可改善结肠粘膜的低增生状态，输注酰胺化胃泌素却无效。

此外，胃泌素可作为肠促胰岛素发挥降血糖作用，还具有促进血细胞生成作用。如研究发现胃泌素与胰高血糖素样肽1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）合用控制糖尿病鼠血糖的效果要显著好于单用GLP-1时的效果；研究报道铁元素缺乏情况下，胃泌素缺陷型小鼠可出现严重贫血。酰胺化胃泌素的C末端氨基酸对其生物活性至关重要，如移除酰胺化胃泌素的C末端氨基酸可致其完全丧失经CCK-B受体介导的促进胃酸分泌作用。铁离子的结合对于非酰胺化胃泌素（胃泌素原、甘氨酸延伸型胃泌素）的体内外生物活性有重要作用，甘氨酸延伸型胃泌素中谷氨酸7为第1个铁离子结合位点，谷氨酸8和9为第2个铁离子结合位点，铁离子螯合剂可抑制甘氨酸延伸型胃泌素的生物活性。如GglyE7A变异物，因其铁离子结合部位已破坏而丧失生物活性；研究报道铁离子螯合剂去铁胺（desferrioxamine）可阻断胃泌素原、甘氨酸延伸型胃泌素的促结直肠黏膜增殖作用。

2. 胃泌素与疾病关系

过量分泌情况下，胃泌素可通过自分泌、旁分泌或内分泌方式导致多种肿瘤（包括肠癌、胃癌、胰腺癌、食管癌等）的发生发展。

1）胃泌素与结直肠肿瘤

正常情况下，胃泌素原与甘氨酸延伸型胃泌素具有促进结直肠粘膜生长作用，分泌异常情况下它们与结直肠肿瘤的发生发展密切相关。如发现无论幽门螺旋杆菌阳性还是阴性的结肠肿瘤患者，胃泌素原的检出率为100%，甘氨酸延伸型胃泌素的检出率为44%，酰胺化胃泌素的检出率为69%，患者体内非酰胺化胃泌素含量比例显著增加，酰胺化胃泌素含量比例相对降低； 研究发现结直肠癌表达胃泌素原的量显著高于正常结直肠粘膜；外周血胃泌素浓度升高会增加病人患结直肠癌的风险；其余多项研究表明非酰胺化胃泌素可加速结直肠癌的发展。体内实验通过建立仅分泌胃泌素原与甘氨酸延伸型胃泌素转基因小鼠发现其结肠厚度增加，经致癌物氧化偶氮甲烷诱导可诱发结肠癌，且有些小鼠肺部可发生支气管肺泡癌。体外实验也表明胃泌素可发挥促进结肠癌细胞系（如LoVo、HT29、YAMC、DLD-1、Colo32、HCT116）增殖、迁移、抗凋亡等多种促瘤作用。

如研究发现甘氨酸延伸型胃泌素可通过结合非CCK-B受体激活Jun激酶促进结肠癌细胞系LoVo、HT29的增殖；研究发现甘氨酸延伸型胃泌素可促进人结肠癌细胞系LoVo的侵袭与迁移；研究发现甘氨酸延伸型胃泌素可促进鼠结肠癌细胞系YAMC的增殖与迁移；研究发现非酰胺化胃泌素可以抵抗低氧所引起人结肠癌细胞系LoVo的凋亡；研究发现amidated-G17可通过结合CCK-B受体促进人结肠癌细胞系LoVo中VEGF-A基因与蛋白的表达进而发挥促瘤作用；研究amidated-G17可促进人结肠癌细胞系HT29的增殖；研究发现胃泌素可通过激活Gα13依赖的ArhGEF28蛋白进而促进人结肠癌细胞系DLD-1的发展；研究发现胃泌素基因的表达在结肠癌细胞系Colo32、HCT116）的增殖与致瘤中具有重要作用。

2）胃泌素与胃肿瘤

胃泌素也与胃肿瘤的发生发展密切相关。如对20例胃腺癌病人肿瘤中酰胺化胃泌素与胃泌素受体的表达情况进行研究，发现酰胺化胃泌素的表达率为80%，胃泌素受体表达率为100%；研究发现随胃癌发生，人体内血清胃泌素17浓度会显著升高；随胃癌进展，胃泌素及其受体的蛋白表达呈递增趋势。体内实验表明过量表达胃泌素的转基因小鼠中过量分泌的酰胺化胃泌素可促进胃与结肠上皮增殖，小鼠患胃泌素血症持续近20个月后会有发生胃癌的倾向，幽门螺旋杆菌感染会加速该倾向，一般在6~8个月左右发生胃癌。体外实验也表明胃泌素可发挥促进胃癌细胞系（如AGS-P/AGSE/AGS、SGC7901、MKN45/MKN45G、ST16）增殖、迁移、抗凋亡等多种促瘤作用。

如amidated-G17可通过结合人胃癌细胞系AGS-P上的胃泌素受体增加细胞内钙离子浓度进而促进细胞增殖；研究发现amidated-G17可通过结合CCK-B受体，激活混合谱系激酶3/c-Jun蛋白氨基末端激酶1［（mixedlineagekinase-3，MLK3）/（c-Jun-NH2-terminalkinase-1，JNK1）］通路，发挥促进人胃癌细胞系AGSE的迁移作用；研究发现胃泌素原可经PI3K依赖途径抵抗人胃癌细胞系AGS的凋亡；研究报道amidated-G17可通过结合CCK-B受体，激活JAK1/STAT3/PI3K通路，上调环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）表达，发挥促进胃癌细胞系SGC7901、MKN45的增殖作用；人胃癌细胞系MKN45G、ST16可分别通过自分泌/旁分泌、内分泌胃泌素促进自身生长。

3）胃泌素与其他肿瘤（胰腺癌、食管癌、肺癌）

体内实验通过建立胰腺部位过量表达胃泌素与CCK-B受体的转基因小鼠发现过量酰胺化胃泌素可使其后代胰腺分泌管道发育不良且增加胰腺的纤维化。体外实验也表明胃泌素可发挥促进其他多种肿瘤［如胰腺癌（AR42J、Panc-1、PAN1、BXPC3）、肝癌（PLC/PRF/5）、食管癌（OE33）、脑垂体癌细胞系（GH3）、小细胞肺癌与非小细胞肺癌］增殖、粘附、抗凋亡等作用。如研究报道amidated-G17、gly-G17可显著促进胰腺癌细胞系AR42J的增殖，gly-G17可显著促进肝癌细胞系PLC/PRF/5的增殖；究报道酰胺化胃泌素可通过结合CCK-B受体激活αV整合素进而促进人胰腺癌细胞系Panc-1的粘附；胃泌素还可促进人胰腺癌细胞系PAN1、BXPC3的抗凋亡，并降低其对化疗药的敏感性；甘氨酸延伸型胃泌素也可以促进食管腺癌细胞系OE33的抗凋亡；研究报道胃泌素可通过自分泌或旁分泌作用方式结合CCK-B受体促进脑垂体癌细胞系GH3的生长。

小细胞肺癌（smallcelllungcarcinoma，SCLC）占肺癌总数的15%~25%并具有较强的恶化倾向，包括酰胺化胃泌素、甘氨酸延伸型胃泌素、胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）在内的多种神经肽可通过自分泌或旁分泌方式结合CCK-B受体促进SCLC细胞系（如GLC19）的生长。非小细胞肺癌细胞系中，酰胺化胃泌素、CCK、未硫酸化CCK-8可通过增加细胞内钙离子浓度促进细胞增殖，特异性CCK-B受体拮抗剂L365260可阻断该增殖作用。

主要参考资料

[1] 内科学·卷

[2] 中国医学百科全书·三十九内分泌代谢病学

[3] 胃泌素及其与肿瘤关系的研究进展