19-马来酰亚胺基-17-氧-4，7，10，13-四氧杂-16-氮十九酸的制备方法

背景及概述^[1]

19-马来酰亚胺基-17-氧-4，7，10，13-四氧杂-16-氮十九酸可用作医药合成中间体。如果吸入19-马来酰亚胺基-17-氧-4，7，10，13-四氧杂-16-氮十九酸，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

制备^[1]

1）化合物2-11的合成：马来酸酐(5g，51mmol，1eq)和β-氨基丙酸(4.54g，51mmol，1eq)溶于80mL乙酸中。氮气保护下反应液加热回流搅拌过夜。反应液冷却到室温，减压移除乙酸，剩余物经硅胶柱层析(二氯甲烷)纯化得3.6g产品2-11，为白色粉末，产率42％。LCMS(ESI)m/z170.1(M+H)<+>.

2）化合物CE-L-055的合成：将上一步反应产物2-11(3.6g，21.4mmol)和EDC-HCl(4.93g，25.7mmol)溶于50mL二氯甲烷中，加入HOSu(2.96g，25.7mol)。反应液室温搅拌2小时。加入50mL水，乙酸乙酯萃取3次(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤3次(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗产物使用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶3)得产物4.55g，为黄色油状物，产率80％。LCMS(ESI)m/z267.1(M+H)<+>.

3）化合物4-11(19-马来酰亚胺基-17-氧-4，7，10，13-四氧杂-16-氮十九酸)的合成：化合物3-11(4.55g，18.7mmol)溶于10mL水中，加入碳酸氢钠(1.71g，20.4mmol)，搅拌。将CE-L-055(4.55g，17mmol)溶于30mL乙二醇二甲醚中逐滴缓慢加入。反应液室温搅拌2小时。加入50mL水，用1M稀盐酸调PH3～4。乙酸乙酯萃取10次(50mL×10)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品19-马来酰亚胺基-17-氧-4，7，10，13-四氧杂-16-氮十九酸。

主要参考资料

[1] CN201610404576.3抗体药物偶联物、中间体、制备方法、药物组合物及应用