4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐的制备方法

背景及概述^[1]

4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酸二盐酸盐为制备甲磺酸伊马替尼的一个关键中间体。甲磺酸伊马替尼(imatinibmesilate)，化学名为4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺甲磺酸盐。甲磺酸伊马替尼为小分子酪氨酸激酶(TK)抑制剂，其作用机制是针对酪氨酸激酶bcr/abl受体亚型，选择性结合于bcr/abl蛋白酪氨酸激酶催化区的核苷酸结合窝中，竞争性地阻止酪氨酸激酶与ATP结合。能识别酪氨酸激酶的激活环的灭活构象，并与之特异性结合，防止自我磷酸化与酪氨酸激酶底物的磷酸化，降低酪氨酸激酶活性，抑制或控制肿瘤的发生，临床上用于治疗慢性髓细胞白血病(CML)，由瑞士诺华(Novartis)公司开发，于2001年获得FDA批准上市。

制备^[2]

方法1：一种4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酸二盐酸盐的制备方法，其包括如下步骤：

（1）、将4-甲基哌嗪加入到正丁醇中，再在20～40℃加入对氯甲基苯甲酸，然后在30～40℃进行保温反应，中控对氯甲基苯甲酸含量小于1%反应结束，反应结束后反应液通过减压浓缩蒸出多余的4-甲基哌嗪和正丁醇，剩余物中加入对氯甲基苯甲酸重量1～3倍的水，再用浓盐酸中和pH=1～2，再加入对氯甲基苯甲酸重量8～12倍的甲醇，再升温至50～65℃溶解，然后降温至0～10℃析晶，过滤得固体结晶，固体结晶用对氯甲基苯甲酸重量1～2倍的甲醇洗涤，再在50～60℃干燥得粗品；

（2）、将上述制得的粗品加入到对氯甲基苯甲酸重量2～5倍的水中，升温至50～60℃搅拌溶解，然后2～5小时内滴加甲醇、乙醇或者异丙醇，甲醇、乙醇或者异丙醇的滴加量为对氯甲基苯甲酸重量的10～15倍，滴毕，缓慢降温至0～10℃析出白色固体，过滤得白色固体，白色固体在50～60℃烘干得成品4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酸二盐酸盐。

方法2：将对氰基氯苄(1g，6.6mmol)溶解在乙醇和水的混合溶剂(10mL，混合溶剂中乙醇：水＝2：1)中，加入甲基哌嗪(1.2eq，0.792g，7.92mmol)，在70℃下加热反应，反应时间为1-2小时，冷却至室温，回收大部分乙醇，得到4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯腈，加入氢氧化钠(6eq，1.584g，39.6mmol)，在70℃下加热反应，待反应完，冷却至室温，在冰浴下慢慢滴加稀盐酸至pH＝1，加入氯化钠至饱和，冷却析出固体，过滤，干燥，即得4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸盐酸盐(2.0g)。

主要参考资料

[1] CN201510253597.5伊马替尼中间体4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸盐酸盐的合成工艺

[2] CN201710135495.2一种4?(4?甲基?1?哌嗪基甲基)苯甲酸二盐酸盐的制备方法