川芎嗪的应用

背景^[1]

川芎嗪为伞形科本属植物川芎的根茎中分离提纯得到的一种生物碱，化学名称为2,3,5,6-四甲基吡嗪，简称四甲基吡嗪。其具有扩张血管、轻度降压、抑制血小板黏附聚集和血栓形成、抑制平滑肌细胞和成纤维细胞增生等较为良好的药理作用，目前已引起国内外医学界的广泛关注。现在临床上主要用于治疗闭塞性血管疾病，如脑栓塞、冠心病、心绞痛、脉管炎、慢性肺心病、慢性肾功能衰竭等。

川芎嗪为无色针状结晶，分子量为138.20。熔点为80-82℃(显微测定)，沸点为190℃，密度为1.080g/cm3。具有特殊异臭，有吸湿性，易升华。易溶于热水、石油醚,溶于氯仿、稀盐酸，微溶于乙醚,不溶于冷水。

目前川芎嗪制备方法主要有三类：一类是生物法，主要以葡萄糖为原料，经由微生物发酵制得的天然产品；一类为分离提纯法，六十年代，Kosuqe等从枯草杆菌代理产物中分离出川芎嗪，随后又从发酵大豆、可可豆、烟草等中分离出川芎嗪，我国主要是从川芎中分离提纯；另一类为化学合成法，大多以2,3-丁二酮，2,3-丁二胺或者丁酮与亚硝酸乙酯为原料合成。

生物法缺点在于收率低，生产工艺复杂；而分离提纯法的提取过程繁杂，需消耗大量的有机溶剂，且在排放物中残留大量有机溶剂，对环境污染大，由于川芎嗪熔点低、易挥发的特点，常压蒸馏会随水蒸气馏出，从而使得生产成本高、产率低。化学合成法中也有较多的制备方法，但往往反应时间长、能耗大、收率低，例如专利CN200610054510.2提供了一种川芎嗪的制备方法，以3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、乙醇为原料，N2保护，以二氧化锰或氧化铜为氧化剂，后处理通过两次减压蒸馏得到产物，反应时间长、能耗大、收率小于72％。

应用^[3]

川芎嗪(Ligustrazine)，又名四甲基吡嗪(Tetramethylpyrazine)，是目前心血管临床中常用的一种重要药物，具有抗血小板聚集和解聚，扩张小动脉，改善微循环、脑血流和活血化瘀作用，用于缺血性脑血管疾病，如脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞引起的脑梗死。

目前用于临床的川芎嗪有两种口服制剂，即片剂和胶囊剂，即磷酸川芎嗪片和磷酸川芎嗪胶囊，注射液包括盐酸川芎嗪和磷酸川芎嗪的注射液、及其氯化钠注射液、葡萄糖注射液和冻干粉。片剂和胶囊剂的生物利用度较低(10-30％)，且吸收较慢。注射液主要有如下副作用：时常有胃部不适、口干、嗜睡，减量可缓解。穴位注射时刺激性较强。静脉滴注时应注意观察心脏、血压的变化，否则将产生难以估计的副作用；注射时缓慢推入，并要常更换注射部位，以减少注射时的疼痛；由于注射液酸性较强，不适于大量肌注。

制剂

处方(规格：10mg/丸)

川芎嗪            10g

聚乙二醇4000      30g

共制              1000粒

制备方法：

按各组分的重量配比称重，将聚乙二醇4000加热使之熔融，加入川芎嗪纳米化细粉(粒径＜100nm)，在不断搅拌均匀使全部熔融，高压匀浆[压力为(8～10)×107Pa，剪切速率为5×107s-1～2×108s-1]，匀浆后，置滴丸机的贮液瓶中，85℃保温30分钟待用。调整滴距为4cm，以60滴/分钟的滴速匀速滴入含甲基硅油的液体石蜡冷凝液中，冷凝液上部20cm的温度为20±2℃，下部30cm的温度为0±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝剂，干燥，选丸，即得成品。

溶散时间测定：按照中国药典2000年版一部附录X11A第3法对用上述配方和工艺生产出的六批样品进行溶散时间测定，结果表明，所制备的川芎嗪滴丸均有较快的溶散时间。

制备^[2]

S1、将3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、双氧水和水加入反应容器中，双氧水中过氧化氢的含量为29wt％，3-羟基-2-丁酮、乙酸铵和过氧化氢的摩尔比为1.1：2.4：0.6，3-羟基-2-丁酮与水的质量体积比(g/ml)为1.1:2，将反应容器中混合物料水浴加热至88℃，水浴保温0.9h后，冷却至室温得到混合溶液，在水浴升温和水浴保温的过程中保持搅拌，冷却至室温过程中降温速度为1.1℃/min；S2、向S1所得的混合溶液中加入1.8mol/L氢氧化钠溶液至pH为10，然后降温至10℃，搅拌20min进行析晶，过滤得到滤饼，用水清洗滤饼得到川芎嗪。

主要参考资料

[1] 徐浩, 史大卓, 管昌益, & 陈泽涛. (2003). 川芎嗪的临床应用和药理作用. 中国中西医结合杂志, 23(5), 376-377.

[2] 程先超, 刘新泳, & 徐文方. (2005). 川芎嗪心脑血管药理学研究进展. 中国医院药学杂志, 25(7), 661-663.

[3] 王红, & 陈在忠. (1997). 川芎嗪抗肝纤维化作用的实验研究. 中西医结合肝病杂志(3), 156-158.