猴肝细胞CYP450酶的相关研究

背景及概述^[1]

细胞色素P450（cytochromeP450，CYP450）是主要分布于肝微粒体的药物主要代谢酶，参与脂肪酸、类花生四烯酸等多种内源性物质及药物、毒物、致癌物、前致癌物等外源性化合物的代谢，其主要包括CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4、CYP3A5等，参与70%~80%临床常用药物的代谢。CYP450含量和活性影响药物在体内的代谢消除，其个体差异是导致药物效应差异的主要原因。体内研究多通过CYP450探针药物的体内药动学来反映代谢情况，即将药动学的个体差异归因于药物代谢差异，如CYP450基因多态性影响药物代谢的结论多由此获得。但体内药动学除受代谢影响外，亦受吸收、分布和排泄过程的影响。体外研究多停留在肝微粒体、肝细胞、重组酶等代谢体系中。由于标本数量所限，肝微粒体研究难以涉及CYP450代谢活性的个体差异及影响因素，重组酶难以反映肝脏的实际状况。

相关研究^[1]

有研究比较齐墩果酸在人和其他种属肝微粒体CYP450酶中的代谢差异。方法采用基于多重质量亏损（Multiplemassdefectfilter，MMDF）的四极杆-静电场轨道阱高分辨质谱色谱联用仪，分析齐墩果酸经人及昆明小鼠、C57小鼠、SD大鼠、猪、牛、羊、兔肝CYP450酶、猴肝细胞CYP450酶肝微粒体体外代谢的产物及种属差异。利用与CYP450各亚型酶的特异性抑制剂共孵育，对比不同种属参与齐墩果酸特征性代谢产物M-469的主要代谢亚型酶。结果齐墩果酸不同种属的肝微粒体体外代谢存在明显差异。齐墩果酸特征性代谢产物M-469，在昆明小鼠的肝微粒体中生成最多，其次是C57小鼠、SD大鼠、人、猪、兔肝CYP450酶、猴肝细胞CYP450酶，而牛、羊体外不生成此产物。在人肝微粒体CYP450酶中，CYP3A4是齐墩果酸特征性代谢产物M-469的主要代谢酶。昆明小鼠CYP450酶中，CYP3A、CYP2E1参与了此代谢产物的生成。因此齐墩果酸在人和不同种属肝微粒体CYP450代谢如兔肝CYP450酶中存在差异。

主要参考资料

[1] 人肝人肝细胞CYP450酶含量与活性研究进展

[2] 齐墩果酸在人及其他种属肝微粒体CYP450中代谢的差异研究